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        周利群教授團隊首次建立上尿路尿路上皮癌類器官培養(yǎng)體系并應(yīng)用于抗腫瘤藥物篩選

        2022-01-22 08:30:22北京大學(xué)第一醫(yī)院
        首都食品與醫(yī)藥 2022年2期
        關(guān)鍵詞:吉西結(jié)果表明尿路

        2021年12月17日,北京大學(xué)第一醫(yī)院泌尿外科聯(lián)合深圳市第二人民醫(yī)院在Advanced Science期刊在線發(fā)表了標(biāo)題為《Patient-derived Upper Tract Urothelial Carcinoma Organoids as a Platform for Drug Screening》的研究成果。該研究首次建立了臨床腫瘤組織來源的上尿路尿路上皮癌(UTUC)類器官培養(yǎng)體系,極大提高了腫瘤類器官建成的成功率。聯(lián)合Single-cell RNA-seq技術(shù),該研究證明UTUC類器官可作為新型的腫瘤研究模型,針對耐藥細(xì)胞開發(fā)新型腫瘤治療策略。北京大學(xué)第一醫(yī)院泌尿外科周利群教授、李學(xué)松教授以及深圳市第二人民醫(yī)院黃衛(wèi)人研究員為本文共同通訊作者,李志超博士、徐海波博士、鞏艷青博士、陳巍博士以及詹永豪博士為本文共同第一作者。

        上尿路尿路上皮癌(Upper Tract Urothelial Carcinoma,UTUC)是發(fā)生于腎盂和輸尿管的尿路上皮癌。中國UTUC患者在全部尿路上皮癌患者中占比為15%-20%,遠(yuǎn)高于歐美患者。與下尿路(如膀胱)尿路上皮癌相比,UTUC預(yù)后更差、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率更高。對于進展期UTUC患者,根治術(shù)后輔助化療是其標(biāo)準(zhǔn)治療手段,然而腫瘤異質(zhì)性的存在使不同患者對化療藥物的敏感程度不同。個體化精準(zhǔn)治療是改善腫瘤患者預(yù)后的理想治療手段,但針對UTUC的個體化精準(zhǔn)醫(yī)療缺乏合適的臨床前藥物效果評價模型。

        類器官作為一種革命性疾病模型,在干細(xì)胞與發(fā)育、再生醫(yī)學(xué)、疾病研究、藥物開發(fā)和精準(zhǔn)醫(yī)療等多個領(lǐng)域都有廣泛的應(yīng)用前景。2021年“十四五”計劃將類器官列為首批重點專項。其中,腫瘤類器官是主要的應(yīng)用分支,通過患者腫瘤細(xì)胞體外培養(yǎng)出的,與患者腫瘤高度一致的“微腫瘤”,從病理、細(xì)胞到基因,重現(xiàn)腫瘤發(fā)生、發(fā)展和治療反應(yīng),是理想的“患者替身”。目前,常見類型腫瘤的類器官培養(yǎng)體系已經(jīng)建立,然而針對UTUC的類器官培養(yǎng)體系尚無報道。課題合作團隊基于根治性腎輸尿管切除術(shù)切除的組織樣本,對維持類器官生長所通用的生長因子及信號通路調(diào)節(jié)劑進行了篩選測試;結(jié)果表明,R-spondin1、Noggin、SB202190、EGF等常用的類器官培養(yǎng)基添加劑對UTUC類器官是非必需的,且EGF會顯著降低UTUC類器官培養(yǎng)的成功率,而EGF對于UTUC癌旁正常組織來源的類器官培養(yǎng)是必需的。課題合作團隊進一步優(yōu)化了培養(yǎng)體系,在提升UTUC腫瘤類器官培養(yǎng)效率的同時,解決了癌旁正常組織來源的類器官的污染問題。利用該體系建立的UTUC類器官能夠保持其原始腫瘤組織的病理形態(tài)結(jié)構(gòu)、基因突變特征及基因表達譜特征。

        ▲基于上尿路尿路上皮癌類器官探究潛在治療策略

        在成功建立了UTUC類器官模型后,課題合作團隊利用模型驗證了抗腫瘤藥物的有效性,以期篩選出治療效果更優(yōu)的藥物,從而指導(dǎo)臨床治療。研究結(jié)果表明,不同UTUC患者來源的腫瘤類器官對于抗腫瘤藥物的敏感性存在巨大差異,且藥物篩選結(jié)果具有穩(wěn)定性及可重復(fù)性,例如FGFR3是UTUC中常見的突變基因,基于UTUC類器官的藥物篩選結(jié)果表明,含有FGFR3激活突變的腫瘤類器官對Trametinib的敏感性顯著高于FGFR3野生型的腫瘤類器官。此外,基于UTUC類器官的抗腫瘤藥物處理及scRNA-seq結(jié)果表明,UTUC類器官經(jīng)過吉西他濱處理后產(chǎn)生耐藥性,而c-Met在吉西他濱處理后的耐藥細(xì)胞中表達上升,吉西他濱聯(lián)合c-Met抑制劑卡博替尼可以有效逆轉(zhuǎn)吉西他濱耐藥,從而殺傷腫瘤細(xì)胞。

        綜上所述,UTUC類器官培養(yǎng)體系的建立不僅能夠作為“腫瘤替身”進行臨床前抗腫瘤藥物的療效預(yù)測,為UTUC的個體化精準(zhǔn)醫(yī)療提供理論依據(jù),還可以聯(lián)合使用單細(xì)胞測序技術(shù),研究UTUC耐藥的分子機制及開發(fā)新型的治療策略,有望為提出有效的UTUC治療策略提供理論和實驗依據(jù)。

        (北京大學(xué)第一醫(yī)院)

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