楊帆，肖凡凱，郭森，李平，翟運(yùn)開(kāi)，王振博，趙洛沙

高血壓是最常見(jiàn)的慢性病，嚴(yán)重危害人類(lèi)健 康，其對(duì)心、腦、腎等靶器官的損害，給家庭及社會(huì)造成沉重負(fù)擔(dān)。高血壓患者靶器官損害的識(shí)別，對(duì)于評(píng)估患者心血管風(fēng)險(xiǎn)，早期積極治療具有重要意義[1]。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外研究認(rèn)為，血尿酸水平升高是高血壓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，合并高尿酸血癥（HUA）會(huì)增加高血壓患者靶器官損害的發(fā)生。高尿酸與高血壓對(duì)靶器官損害的關(guān)系值得人們關(guān)注[2]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)約有1.2億HUA患者，約占總?cè)丝诘?0%[3]，嚴(yán)重影響國(guó)民健康。目前國(guó)內(nèi)外大多數(shù)研究樣本量偏小，而本課題利用計(jì)算機(jī)FusionInsight Hadoop數(shù)據(jù)處理平臺(tái)，通過(guò)回顧性大樣本分析住院高血壓患者合并高尿酸及其他危險(xiǎn)因素與靶器官的關(guān)系，旨在為臨床高血壓危險(xiǎn)因素的聯(lián)合干預(yù)和靶器官損害的綜合防治提供有效依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象與分組利用計(jì)算機(jī)FusionInsight Hadoop數(shù)據(jù)處理平臺(tái)，對(duì)2012年12月至2013年12月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院全部住院患者信息進(jìn)行提取，并行初步篩選，選取符合條件的高血壓患者53007例作為研究對(duì)象，其中男性28137例，平均年齡（56.43±16.45）歲；女性24870例，平均年齡（56.97±15.81）歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡＞18歲，有明確高血壓病史和詳細(xì)的血壓監(jiān)測(cè)結(jié)果的住院患者，符合2018年中國(guó)高血壓防治指南診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，收縮壓≥140 mmHg（1 mmHg=0.133kPa）和/或舒張壓≥90 mmHg，或診斷為高血壓正在藥物治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除缺乏尿酸等重要指標(biāo)檢查結(jié)果的患者；排除繼發(fā)性原因引起高血壓的患者（如原發(fā)性醛固酮增多癥、嗜鉻細(xì)胞瘤、庫(kù)欣病、腎動(dòng)脈狹窄等）；血壓等數(shù)據(jù)記錄不詳細(xì)的患者排除。根據(jù)血尿酸水平[4]（男性＞420 μmol/L，女性＞360 μmol/L）分為HUA和正常尿酸患者。所有入選者分為高尿酸組（A組，n=7808例）、正常尿酸組（B組，n=45199例）；根據(jù)性別及尿酸值又分為男性高尿酸組（C組，n=4150例）、男性正常尿酸組（D組，n=23987例）、女性高尿酸組（E組，n=3658例）、女性正常尿酸組（F組，n=21212例）。該研究經(jīng)過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

1.2 方法所有入選患者均測(cè)量血壓、身高、體重并詢問(wèn)詳細(xì)病史，包括吸煙史、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┦?、腦卒中史等，并于入院次日晨空腹抽取靜脈血送檢。采用全自動(dòng)化分析儀測(cè)量尿酸、肌酐、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、同型半胱氨酸（Hcy）等；心臟彩超、頭顱CT或MRI等檢測(cè)心、腦、腎等靶器官損害情況。左心室肥厚診斷標(biāo)準(zhǔn)：左心室質(zhì)量指數(shù)（ LVMI）：男性≥125 g/m2，女性≥110 g/m2。通過(guò)彩色多普勒超聲診斷儀測(cè)量左心室舒張末內(nèi)徑、左心室后壁厚度、室間隔厚度。根據(jù)Devereux校正公式計(jì)算左心室重量（LVM）。LVM（g）=0.8×[1.04×（IVS+LVEDD+LVPW）3-LVEDD3]+0.6，進(jìn)一步計(jì)算LVMI（g/m2）=LVM/體表面積（BSA）。冠心病的診斷標(biāo)準(zhǔn)：患者心電圖改變、臨床癥狀、冠狀動(dòng)脈（冠脈）造影及心肌酶損傷標(biāo)志物陽(yáng)性等。房顫的診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)心電圖、動(dòng)態(tài)心電圖檢查證實(shí)為房顫心律。腦梗塞的診斷依據(jù)：①有急性起病的病史；②局灶神經(jīng)功能缺失或全面神經(jīng)功能缺損；③頭顱CT/磁共振成像檢查提示缺血性改變；④排除出血性腦卒中和非血管性病因。腦出血的診斷依據(jù)：①有急性起病的病史；②局灶或全面神經(jīng)功能缺損癥狀，常伴有頭痛、嘔吐、血壓升高與不同程度的意識(shí)障礙；③頭顱CT/磁共振成像檢查顯示出血灶；④排除缺血性腦卒中和非血管性病因。腎功能損害診斷依據(jù)：預(yù)估腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）降低＜59 ml/（min·1.73 m2）或血肌酐升高（男性＞115 μmol/L，女性＞ 107 μmol/L）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理利用計(jì)算機(jī)FusionInsight Hadoop數(shù)據(jù)處理平臺(tái)，采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間均數(shù)的比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間均數(shù)比較采用方差分析；計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。高血壓合并危險(xiǎn)因素與靶器官損害的關(guān)系采用Logistic回歸分析。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 高血壓合并高尿酸與正常尿酸患者基線資料比較收縮壓、舒張壓、脈壓、TC、TG、LDL-C、血肌酐、Hcy值比較，A組均高于B組，C組均高于D組，E組均高于F組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而年齡、HDL-C值比較，A組低于B組，C組低于D組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。E組僅HDL-C水平低于F組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。A組、C組、E組分別比B組、D組、F組，更易合并冠心病、房顫、左室肥厚，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而A組、C組、E組缺血性卒中、出血性卒中發(fā)生率反而低于B組、D組、F組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。吸煙史在各組間比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），表1。

表1 高血壓合并高尿酸及正常尿酸患者基線資料比較

2.2 高血壓合并高尿酸與正常尿酸患者靶器官損害情況比較通過(guò)對(duì)各組冠心病、房顫、左室肥厚、腦卒中和腎損傷等靶器官損害分析，發(fā)現(xiàn)高尿酸組高血壓患者無(wú)靶器官損害比例明顯低于正常尿酸組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。高尿酸組合并1個(gè)及以上靶器官受損的發(fā)生率顯著高于正常尿酸組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表2。

表2 高血壓合并高尿酸與正常尿酸患者靶器官損害情況比較（n，%）

2.3 Logistic回歸分析分別以冠心病、腦卒中、腎損傷、房顫和左室肥厚為因變量，以尿酸為自變量，年齡、性別、血壓、血脂、Hcy為混雜因素，進(jìn)行多元Logistic回歸分析，對(duì)其他因素校正后，結(jié)果顯示：尿酸升高顯著增加高血壓合并冠心病、腎損傷、左室肥厚的風(fēng)險(xiǎn)（P＜0.05）；尿酸升高患者腦卒中的發(fā)生率反而降低（P＜0.05）；未發(fā)現(xiàn)顯著增加房顫的風(fēng)險(xiǎn)（P＞0.05），表3。

表3 尿酸與心腦腎等靶器官損害的Logistic回歸分析

3 討論

本研究利用計(jì)算機(jī)技術(shù)大樣本回顧性分析了住院高血壓患者尿酸水平和靶器官損害的關(guān)系。篩查出住院的高血壓患者53007例，其中合并高尿酸血癥（HUA）者7808例，占14.7%，低于郝雨民[5]報(bào)道的25.5%的發(fā)生率，可能與所觀察對(duì)象為住院患者有關(guān)。通過(guò)大數(shù)據(jù)證實(shí)了高血壓合并高尿酸患者更易合并其他指標(biāo)的異常如TC、TG、LDL-C、血肌酐、Hcy；而年齡、HDL-C值卻低于正常尿酸患者。高尿酸組更易合并靶器官損害，且靶器官損害數(shù)目會(huì)逐漸增加。進(jìn)一步對(duì)性別進(jìn)行研究顯示，女性高尿酸患者更易合并高齡、高血脂等危險(xiǎn)因素，男性組多有吸煙史更易合并左心室肥厚。結(jié)果顯示，性別差異可能與遺傳背景、生活方式及飲食習(xí)慣，雌激素水平有關(guān)。通過(guò)多因素Logistic回歸分析，對(duì)年齡、血壓、血脂、Hcy等因素進(jìn)行調(diào)整后，發(fā)現(xiàn)高尿酸能顯著增加高血壓患者合并冠心病、腎損傷、左室肥厚的風(fēng)險(xiǎn)。但高尿酸患者腦卒中發(fā)生率低于正常尿酸組；多元Logistic回歸分析結(jié)果提示尿酸升高是腦卒中的保護(hù)性因素。

尿酸是嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，HUA與高血壓患者心腦腎等靶器官疾病密切相關(guān)。國(guó)內(nèi)外大量研究已證實(shí)HUA是冠心病的危險(xiǎn)因素之一，尿酸能通過(guò)沉積于血管壁，直接損傷血管內(nèi)膜；能激活血小板促進(jìn)血小板聚集和血栓形成；還可促進(jìn)脂質(zhì)氧化和引起血管活性物質(zhì)增多，破壞內(nèi)皮細(xì)胞加速脂質(zhì)沉積等機(jī)制參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。本研究觀察高血壓患者尿酸與冠心病的關(guān)系，高血壓伴高尿酸組冠心病發(fā)生率30.7%，高于正常尿酸組，進(jìn)一步證實(shí)高尿酸在高血壓患者中更能促進(jìn)冠心病的發(fā)生，與羅劍鋒等[6]研究一致。

HUA與高血壓左室肥厚的關(guān)系尚有爭(zhēng)議，國(guó)內(nèi)外有報(bào)道血尿酸水平增高與高血壓左室肥厚無(wú)明顯相關(guān)[7]，大多研究[8-10]認(rèn)為高尿酸使發(fā)生左室肥厚的風(fēng)險(xiǎn)增加，且這種關(guān)系可能獨(dú)立于血壓之外，控制尿酸水平可能延緩甚至逆轉(zhuǎn)左室肥厚，降低心血管事件。可能機(jī)制為：高尿酸水平促進(jìn)高血壓形成，二者共同促進(jìn)心室肥厚；也可能是尿酸本身引起血管內(nèi)皮細(xì)胞受損及平滑肌細(xì)胞增生，其下游自由基可能作為炎癥因子，引發(fā)炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，導(dǎo)致氧化應(yīng)激，導(dǎo)致心肌細(xì)胞肥大。

HUA可通過(guò)對(duì)血壓的影響間接加重腎功能損傷，也可直接影響腎功能。研究發(fā)現(xiàn)降尿酸治療能夠抑制實(shí)驗(yàn)誘導(dǎo)的高尿酸血癥引起的高血壓和腎功能的改變[11]?？芑菥甑萚12]研究發(fā)現(xiàn)HUA是高血壓患者慢性腎功能不全的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[13]。

HUA與腦卒中的關(guān)系目前國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果并不一致，一些研究[14]認(rèn)為高尿酸損傷血管內(nèi)膜，刺激血管平滑肌細(xì)胞增生，促進(jìn)脂質(zhì)過(guò)氧化，直接影響動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和進(jìn)展，從而引起腦卒中的發(fā)生。另一些研究[15]發(fā)現(xiàn)高尿酸能減少腦卒中的發(fā)生，對(duì)急性腦卒中具有一定保護(hù)作用，此機(jī)制可以解釋為什么本研究中高尿酸組腦卒中發(fā)生率反而降低，是腦卒中的保護(hù)性因素所致。

HUA可能參與介導(dǎo)房顫發(fā)生的電生理學(xué)和解剖學(xué)基質(zhì)改變，近年來(lái)，多項(xiàng)研究報(bào)道房顫與非房顫患者的血尿酸水平存在差異，尿酸升高是房顫的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[16]。然而，血尿酸引起房顫發(fā)生的機(jī)制尚未明確[17]，可能與氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)相關(guān)。但尿酸本身是否參與心房重構(gòu)發(fā)生仍需進(jìn)一步研究。本研究發(fā)現(xiàn)，高尿酸組高血壓患者房顫發(fā)生率高，且沒(méi)有性別差異；但經(jīng)多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)高尿酸與房顫無(wú)明顯獨(dú)立相關(guān)性。尿酸升高也可能是高血壓的伴隨現(xiàn)象，因此糾正高血壓及其他因素，單獨(dú)研究高尿酸與房顫的相關(guān)性是今后研究的重點(diǎn)。

由此可見(jiàn)，尿酸除了作為高血壓患者的常規(guī)檢驗(yàn)項(xiàng)目，同時(shí)對(duì)心、腦、腎等靶器官的影響也應(yīng)重視。該研究可指導(dǎo)臨床醫(yī)師盡早有效控制HUA，對(duì)高血壓的防治具有重要臨床價(jià)值。本研究為回顧性研究，收錄均為住院高血壓患者，未能納入正常健康人群作為對(duì)照組；另外本研究缺乏長(zhǎng)期隨訪，需在今后進(jìn)一步完善。血尿酸水平對(duì)靶器官的影響及其機(jī)制有待進(jìn)一步深入研究。