劉瑋瑋，趙澎博，邢亮亮，李衛(wèi)彬，黃元豪，鞏貴宏

慢性心力衰竭（CHF）是多種心血管疾病的終末階段和主要死亡原因，據(jù)統(tǒng)計(jì)2013年美國累計(jì)患者約500萬，每年新發(fā)病例約55萬[1]。發(fā)達(dá)國家有充足的心力衰竭（心衰）流行病學(xué)數(shù)據(jù)，但發(fā)展中國家（含中國）缺乏心衰流行病學(xué)數(shù)據(jù)[1,2]。近年資料表明，我國心衰患病率為0.9%，發(fā)病率為0.7‰～0.9‰，現(xiàn)有心衰患者450萬，每年新增約50萬例[3,4]；且CHF病死率與年齡呈正相關(guān)，因老齡化進(jìn)程加速，老年心血管疾病問題占據(jù)重要地位[5,6]。研究指出，診斷為有癥狀性的CHF患者，5年生存率低至35%，重度心衰患者1年內(nèi)病死率達(dá)50%[7,8]。腦鈉肽（BNP）水平、左室射血分?jǐn)?shù)（LEVF）與心衰患者病死率相關(guān)[5]。

益氣養(yǎng)心劑型種類較多，主要由黃芪、人參、炙甘草、丹參、川芎、紅花、肉桂、枸杞子等中藥組成；具有益氣、消腫、利尿，活血、化瘀通絡(luò)等功效；具有抑制血栓素A2的作用，可用于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┑妮o助治療[9]。近年來，臨床有許多通過益氣養(yǎng)心中藥治療CHF的研究，但研究規(guī)模小，療效及安全性存在分歧。本研究通過Meta分析，客觀評價(jià)益氣養(yǎng)心中藥治療CHF的療效和安全性，為臨床應(yīng)用益氣養(yǎng)心中藥在治療CHF中提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)①隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT），只限中英文；②診斷為CHF（按當(dāng)時(shí)的診斷標(biāo)準(zhǔn)）；③C為常規(guī)西藥治療，T為常規(guī)西藥與益氣養(yǎng)心中藥聯(lián)合；④總體療效評價(jià)包括四個(gè)指標(biāo)：臨床有效率、LVEF、左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左室收縮末內(nèi)徑（LVESD）、BNP；⑤2010年后文獻(xiàn)（含2010年）。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①發(fā)表重復(fù)的文獻(xiàn)（最先發(fā)表者入選）；②進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述、Meta等相關(guān)文獻(xiàn)；③文獻(xiàn)中病例數(shù)少于20例；④急性心肌梗死、心臟瓣膜病等原因所致的心衰；⑤研究數(shù)據(jù)有誤或不全。

1.3 檢索策略檢索從建庫起至2020年5月31日文獻(xiàn)。英文數(shù)據(jù)庫PubMed、EMbase、Cochrane Library，檢索詞類型有：heart failure、heart dysfunction、chronic heart failure、CHF、YIqi Yangxin；中文檢索CNKI、萬方、VIP數(shù)據(jù)庫，檢索詞類型有：心力衰竭、心功能不全、慢性心力衰竭、CHF、益氣養(yǎng)心；研究方法檢索詞有：隨機(jī)對照、隨機(jī)、RCT。

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)的兩名負(fù)責(zé)人各自閱讀納入文獻(xiàn)的標(biāo)題和摘要，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)；閱讀全文后，再確定符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)；最后，兩名負(fù)責(zé)人交叉核對，不確定文獻(xiàn)經(jīng)與第三方討論并解決。提取內(nèi)容：研究的對象及年份、樣本量、平均的年齡、干預(yù)及用藥方法、療程、觀察指標(biāo)。

1.5 文獻(xiàn)評價(jià)Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評估工具，評估RCT文獻(xiàn)的主要研究方法的質(zhì)量和偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析RevMan 5.3、Stata 14.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料用相對危險(xiǎn)度（RR）表示，連續(xù)性資料用加權(quán)均數(shù)差（WMD）表示，同時(shí)計(jì)算其95%可信區(qū)間（95%CI）。χ2檢驗(yàn)分析異質(zhì)性，I2判斷異質(zhì)性的大小；假設(shè)P＞0.1，I2≤50%，表明同質(zhì)性較好，適用固定效應(yīng)模型分析；反之表明存在異質(zhì)性，選用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，需尋找異質(zhì)性來源；漏斗圖、Egger、Begg分析發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索與篩選根據(jù)檢索策略，共檢索121篇相關(guān)文獻(xiàn)，查重后去除重復(fù)文獻(xiàn)54篇；初步閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的25篇，得到文獻(xiàn)42篇；8篇非CHF，10篇2010年以前文獻(xiàn)，7篇不相關(guān)文獻(xiàn)；閱讀全文，刪除28篇：15篇干預(yù)措施不滿足，6篇發(fā)表重復(fù)，3篇結(jié)局指標(biāo)不符合，3篇學(xué)位論文，1篇急性心梗后慢性心衰。最終納入14篇均為中文文獻(xiàn)。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本征納入的14篇均為中文RCT共1706例，其中試驗(yàn)組、對照組均為853例（表1）。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價(jià)14篇文獻(xiàn)均隨機(jī)分配，6篇[11,12,15-17,22]文獻(xiàn)采用隨機(jī)數(shù)字表法，剩余研究只提到隨機(jī)，沒有指出隨機(jī)方法；一篇[13]采用了雙盲原則，剩余文獻(xiàn)均未說明；沒有研究表明是否應(yīng)用分配隱藏法，均未表明存在失訪或退出案例，也無不完整數(shù)據(jù)和選擇性報(bào)道；不清楚是否存在其他偏倚（圖1）。

圖1 納入研究產(chǎn)生偏倚風(fēng)險(xiǎn)的項(xiàng)目所占百分比

2.4 Meta分析

2.4.1 臨床有效率13篇[10,12-23]文獻(xiàn)報(bào)告了臨床有效率，共1586例患者。異質(zhì)性大（P＜0.00001，I2=83%），選用隨機(jī)效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，與單用常規(guī)西藥治療相比，加用益氣養(yǎng)心中藥顯著提高了CHF患者的臨床有效率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.18，95%CI：1.07～1.29，P=0.0005），圖2。

圖2 臨床有效率Meta分析

2.4.2 BNP5篇[10,11,15-17]文獻(xiàn)報(bào)告了BNP的改善情況，共656例患者。異質(zhì)性較高（P＜0.00001，I2=99%），選用隨機(jī)效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示與單用常規(guī)西藥治療相比，益氣養(yǎng)心中藥聯(lián)合常規(guī)西藥，能明顯降低CHF患者的BNP，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-200.96，95%CI：-335.30～-66.63，P=0.003），圖3。

圖3 BNP的Meta分析

2.4.3 心功能指標(biāo)報(bào)告LVEF的改善情況有8篇文獻(xiàn)[11,12,14,16,18,22,23]，共834例（P＜0.00001，I2=98%）；報(bào)告LVESD的改善情況有5篇文獻(xiàn)[12,14,16,19,22]，共522例（P＜0.00001，I2=91%）；報(bào)告LVEDD的改善情況4篇文獻(xiàn)[12,14,16,22]，共402例（P=0.0003，I2=84%）。異質(zhì)性均較高，選用隨機(jī)效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，與單用常規(guī)西藥治療相比，益氣養(yǎng)心中藥聯(lián)合西藥常規(guī)治療，明顯改善CHF患者心功能指標(biāo)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（LVEF：MD=8.22，95%CI：4.45～11.99，P＜0.0001；LVESD：MD=-2.70，95%CI：-3.63～-1.76，P＜0.00001；LVEDD：MD=-2.60，95%CI：-4.69～-0.52，P=0.01），圖4～6。

圖4 LVEF的Meta分析

2.4.4 不良反應(yīng)情況文獻(xiàn)[10,23]報(bào)告了不良反應(yīng)發(fā)生情況，文獻(xiàn)[23]指出治療組和對照組，都出現(xiàn)頭痛、頭暈、惡心、嘔吐情況，治療組中還出現(xiàn)了咳嗽癥狀；文獻(xiàn)[10]提到治療組中出現(xiàn)右上臂輕微皮疹，12 h內(nèi)行自發(fā)消失。以上不良反應(yīng)均為服用西藥后出現(xiàn)，余均未指出是否出現(xiàn)不良反應(yīng)。

圖5 LVESD的Meta分析

圖6 LVEDD的Meta分析

2.5 異質(zhì)性

2.5.1納入文獻(xiàn)異質(zhì)性較高，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。

2.5.2 敏感性分析根據(jù)益氣養(yǎng)心中藥治療CHF的Meta分析異質(zhì)性結(jié)果，對所有的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析，逐一單個(gè)剔除結(jié)局指標(biāo)中所納入的文獻(xiàn)，再次統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果顯示，LVEDD中剔除文獻(xiàn)[14]后，由I2=84%轉(zhuǎn)變?yōu)镮2=0，提示該文獻(xiàn)為異質(zhì)性的來源，再次閱讀文獻(xiàn)進(jìn)行分析，該文C、T心功能Ⅳ級占比較高，均為18.0%，且對比治療前后LVEDD改善情況的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，將異質(zhì)性歸因于該文獻(xiàn)心功能級別、治療后LVEDD的改善情況有無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。余單個(gè)結(jié)局指標(biāo)未發(fā)生顯著變化，說明臨床有效率、BNP、LVEF、LVESD分析結(jié)果敏感性較低，結(jié)論較為穩(wěn)健。

2.5.3 回歸分析為進(jìn)一步查找臨床有效率的異質(zhì)性來源，從用藥時(shí)間（月）、文獻(xiàn)發(fā)表年份、是否應(yīng)用常規(guī)治療外的其藥物，三個(gè)方面進(jìn)行Meta回歸分析，三者對此異質(zhì)性均未見明顯影響（P＞0.05），表明用藥時(shí)間、文獻(xiàn)發(fā)表年份、對照組應(yīng)用其他藥物均不是異質(zhì)性來源，需進(jìn)一步尋找異質(zhì)性來源。

2.6 發(fā)表偏倚分析漏斗圖法、Begg檢驗(yàn)和Egger檢驗(yàn)對臨床有效率分析有無發(fā)表偏倚。漏斗圖分布不對稱，5個(gè)點(diǎn)落在95%CI外，說明存有一定程度的發(fā)表偏倚（圖7）；Egger檢驗(yàn)（t=3.86，P=0.003，95%CI：1.196～4.368），表明存在發(fā)表偏倚；Begg檢驗(yàn)（Z=1.77，P=0.077），說明未出現(xiàn)明顯發(fā)表偏倚；綜合三種檢測方法，表明存在一定程度發(fā)表偏倚。

圖7 臨床有效率漏亞組分析斗圖

3 討論

心衰早期階段，機(jī)體通過Frank-starling機(jī)制、神經(jīng)體液調(diào)節(jié)、心肌肥厚（心肌細(xì)胞肥大、纖維化）的代償機(jī)制使心功能在一定時(shí)間內(nèi)維持相對正常。若不干預(yù)，心衰將繼續(xù)進(jìn)展：在肥厚的心肌細(xì)胞中，細(xì)胞核、線粒體的增大均落后于心肌細(xì)胞，導(dǎo)致心肌供血不足，終至心肌細(xì)胞死亡；神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活，耗氧量增加，心臟、血管重塑，心肌損傷加重。去除誘因、阻止進(jìn)展是有效預(yù)防、治療CHF，防止和延緩心臟和血管重構(gòu)的基礎(chǔ)[24,25]。臨床應(yīng)用常規(guī)西藥治療心衰，改善臨床癥狀。但心衰的治療目的不單是改善癥狀，而是預(yù)防、延緩心室重構(gòu)，維持心功能，不僅提高生活質(zhì)量，還有效降低心衰病死率和再住院率[26]。ACEI、β受體阻滯劑、螺內(nèi)酯，可改善預(yù)后，但其副作用多，長期服用會出現(xiàn)不良反應(yīng)，影響患者生活質(zhì)量[27]。中醫(yī)理論中，CHF概括為“虛、瘀、水”，促進(jìn)疾病惡化；治療方法為活血、利水、益氣[26]。益氣養(yǎng)心劑型由多味中藥組成，具有益氣、復(fù)脈、扶正、利水的作用，有針對性的治療CHF。因此，益氣養(yǎng)心中藥與西藥聯(lián)合，對CHF患者的臨床癥狀，心功能，病死率等均有所改善。

本研究對納入的14篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：①益氣養(yǎng)心中藥與常規(guī)西藥聯(lián)合法治療CHF，增加臨床療效方面優(yōu)于單用常規(guī)西藥，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明益氣養(yǎng)心中藥聯(lián)合法能更好的改善CHF患者的臨床癥狀；②BNP用于反應(yīng)CHF患者病情嚴(yán)重程度和判斷預(yù)后，益氣養(yǎng)心中藥與常規(guī)西藥聯(lián)合法治療CHF，在降低BNP水平方面優(yōu)于單用常規(guī)西藥，表明益氣養(yǎng)心中藥聯(lián)合法促進(jìn)患者病情緩解和預(yù)后改善更佳；③對比T、C治療后心功能指標(biāo)的變化，益氣養(yǎng)心中藥聯(lián)合西藥常規(guī)治療降低三個(gè)心功能指標(biāo)，優(yōu)于單用常規(guī)西藥治療，表明益氣養(yǎng)心中藥聯(lián)合法能夠更有效提高CHF患者的心臟功能。文獻(xiàn)[14]中心功能Ⅳ級占比較多，C與T中LVEDD改善情況無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示重度心力衰竭患者，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)加用益氣養(yǎng)心中藥療效不一定顯著。

局限性：①納入的14文獻(xiàn)質(zhì)量不高，8篇未指出隨機(jī)方法，13篇沒有采用雙盲原則，均未提到分配隱藏，可能導(dǎo)致偏倚；②納入的14篇文獻(xiàn)，大部分是小樣本實(shí)驗(yàn)，可能降低本研究的統(tǒng)計(jì)學(xué)效能；③納入的部分文獻(xiàn)間存在基礎(chǔ)用藥種類、益氣養(yǎng)心中藥劑量，劑型不一致，可能會導(dǎo)致異質(zhì)性增大；④納入的文獻(xiàn)均為陽性結(jié)果，未納入相關(guān)的灰色文獻(xiàn)，可能會導(dǎo)致偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，益氣養(yǎng)心中藥與常規(guī)西藥聯(lián)合治療CHF，結(jié)局指標(biāo)均優(yōu)于單用常規(guī)西藥。該研究納入的文獻(xiàn)數(shù)量尚充足，但樣本小、質(zhì)量低、異質(zhì)性大，需納入質(zhì)量高、樣本量大的RCT繼續(xù)研究。目前，CHF的治療方案仍需繼續(xù)探索，期待后續(xù)更多研究CHF的治療。