董圣杰，張?zhí)灬?，武珊珊，楊智榮，田金徽，孫鳳

傳統(tǒng)Meta分析是一種合并兩個或以上獨立研究結果的統(tǒng)計學方法。當多種干預措施研究結果進行合并時，可進行網絡Meta分析（Network metaanalysis，NMA）。納入NMA的研究之間的異質性可能來自于不同的研究人群、不同的研究方式，以及由方法學缺陷引起的偏差。當存在異質性時，通常采用隨機效應模型進行效應量合并估計[1,2]。對于異質性方差的估計，頻率學派常采用矩估計方法，認為研究間方差為確定的，當納入的研究數目較少時，研究間的方差會出現有偏估計，穩(wěn)健性較低。貝葉斯Meta分析可自然地解釋不同參數的不確定性（認為每個參數均為隨機變量），在估計個體效應時借鑒其他研究的力量，為更復雜的Meta分析提供了一個靈活的框架[3]。貝葉斯分析過程中，需設定待估參數的先驗分布。先驗分布包括無信息先驗、有信息先驗、弱信息先驗、共軛先驗、Reference先驗及最大熵先驗[4]。通常情況下多采用無信息先驗及共軛先驗分布，常見的模型無信息先驗都屬共軛先驗分布族。后驗信息為先驗信息與樣本信息的綜合，當樣本量大時，后驗信息主要取決于樣本信息；當樣本量較少時，先驗信息起到重要作用[4]。

當貝葉斯Meta分析納入研究較少時，統(tǒng)計推斷對研究間方差（即異質性）的先驗選擇很敏感。選擇模糊先驗并不能解決這個問題，因為不同的模糊先驗，統(tǒng)計推斷可能有本質上的不同。此外，由于數據對研究間異質性提供的信息很少，基于模糊先驗的研究間方差推斷的后驗結果往往是不可靠的。理想情況下，最好采用一個合理的、事先了解的證據作為研究間方差的先驗分布[5]，可以基于經驗證據來避免先驗選擇的主觀性。本文將簡要介紹基于外部經驗證據確立貝葉斯NMA先驗信息基本內容。

1 貝葉斯Meta分析中異質性的先驗分布

隨機效應模型需要對研究間的方差（即異質性）進行估計，頻率學派中認為方差為一未知而固定的參數，不考慮研究間方差的不確定性，通常采用矩估計的方法獲得，如DerSimonian-Laird逆方差加權方法，權重是研究間和研究內方差之和的倒數。當納入研究小于10個時，基于低自由度方差的估計會有明顯的不確定性。貝葉斯統(tǒng)計將待估參數都視為隨機變量，且指定一個與之相對應的分布，因此可以很好地解釋參數的不確定性。貝葉斯Meta分析將研究間方差視為一個待估計的未知參數，自然地解釋了研究間方差的不確定性，其后驗分布自動地包含研究間方差的不確定性。后驗分布正比于似然函數與先驗分布的乘積，似然函數通常是確定的，與數據的分布相關；先驗分布則不然。貝葉斯Meta分析面臨一個問題，即如何指定研究間方差的先驗。通常情況下，先驗分布選擇模糊或無信息先驗。對于方差的先驗的分布可以選擇均勻分布（Uniform）、伽馬分布（Gamma distribution）、逆伽馬分布（Inverse Gamma distribution）、對數正態(tài)分布（Log-Normal distribution）。當上述分布均指定無信息先驗分布時，雖然先驗分布密度函數不同，但參數的估計結果均與極大似然估計的結果相似。當納入研究數目較少時，為避免先驗分布的主觀性，可在經驗數據的基礎上選擇一定的信息指定有信息先驗分布。下文將介紹方差的經驗數據的獲得方法及相關的估計模型。

2 異質性方差的外部經驗數據

Turner RM等收集分析了來自Cochrane系統(tǒng)評價數據庫的14886項Meta分析。根據結果類型、干預比較類型和醫(yī)學專業(yè)對每個Meta分析進行分類。對所有研究數據進行建模，假設殘差分布為正態(tài)分布，采用分層回歸模型擬合研究間異質性方差的對數轉換值。結局類型、干預比較類型、醫(yī)學專業(yè)等指標作為回歸模型中的協變量，分析特征對研究之間潛在異質性方差的影響；同時根據結果類型和干預比較類型定義對9種不同組合的異質性進行預測分布[6]。不同組合的異質性進行預測分布見表1。

表1 基于Log-Normal分布的先驗信息

以輸注粒細胞治療粒細胞減少癥的Meta分析為例，共納入6項研究，結局變量為全因死亡率[7]?？紤]三種常見的τ2估計的情形：①頻率學派隨機效應模型（DL法）估計的τ2=1.25，Q-profile法估計τ2的95%置信區(qū)間（CI）為（0.04～8.50）；②采用貝葉斯Meta分析的方法計算，取常規(guī)的無信息先驗分布，即τ～Uniform(0,5)時，貝葉斯Meta分析計算得到的τ2后驗結果為2.74，95%CI為（0.34～18.10）；③因本研究為非藥物干預，結局為全因死亡率，根據上表選擇方差τ2的有信息先驗為τ2～LN(-3.93,1.512)，此時計算得到的τ2后驗結果為0.18，95%CI（0.003～1.70）。通過比較上述三種方法的τ2點估計值和95%CI，可知第③種情況考慮了外部證據后，異質性方差τ2變小，估計精度明顯提高。在進行NMA時，采用τ2有信息先驗，τ2的后驗估計精度會提高，故而得到的NMA的結局效應量后驗估計精度也會增加。

Rhodes KM等采用數據增廣的方法生成偽數據進行異質性方差的貝葉斯Meta回歸估計[8]。該方法的基本思想是通過方差或者精度（方差倒數）的共軛先驗分布生成等價的附加數據，作為原納入研究的增廣數據，然后擬合隨機效應的Meta回歸分析。附加數據生成的基本原理如下：納入K個研究，則隨機效應模型如下：

增補數據模型如下：

通常為了計算方便，貝葉斯統(tǒng)計多采用精度來衡量變異程度，即φ=1/τ2，則研究間精度的似然函數為：

選擇最簡單的情況，增補數據同質，即yi=y0，則

對于Inverse-Gamma分布參數α, β的選擇，Rhodes KM采用與Turner類似的方法從1967個Cochrane綜述中獲取3897個二分類變量的Meta分析，得到不同組合的異質性參數的Inverse-Gamma分布（表2）。

表2 基于Inverse-Gamma分布先驗信息

獲得增補的數據后，與納入Meta分析的原數據進行合并后，將原數據及增補數據作為協變量進行Meta回歸分析，即可得到異質性方差的估計。該方法也可以拓展到NMA研究中。以藥物-安慰劑比較，結局以全因死亡率為例，對應信息先驗為IG(alpha=1.06, beta=0.01)，假設納入研究數據為y，對應方差為v，數據增補方法的R語言計算如下：

可以通過RE.MA$tau2及confint.rma.uni(RE.MA)$random[,2][1]獲取異質性方差的點估計及區(qū)間估計。

3 利用有信息先驗構建NMA模型中四種常見異質性方差-協方差結構

NMA是一種評估多種干預措施的效果方法，可以充分利用直接和間接證據，提高估計精度。當比較干預措施多，納入研究數量少時，會出現嚴重的數據稀疏，由于數據本身提供的異質性樣本信息較少，將導致研究間異質性差異估計不準確。外部證據可以為異質性提供信息的先驗分布，從而改進參數的推斷。NMA通常采用隨機效應模型，設第j個研究第k個臂事件發(fā)生rjk，樣本為njk，則

其中μj為基線組(bj)優(yōu)勢的對數，δjbk為第k個臂與基線組相比OR值的對數。上式中的隨機部分以向量的形式描述為δj～N(d, ∑)，其中δj為第j個研究與對照相比的logOR值的向量；d為基本參數向量，∑為異質性的方差-協方差矩陣，其對角線∑kk為干預組與對照組相比的方差，非對角線為不同干預差異的協方差，即δj0l)=∑kk+∑ll-2∑kl。當為∑選擇先驗時，確保異質性方差之間的合理關系是很重要的。NMA異質性估計的核心即∑矩陣的估計。Turner RM等根據效應量不同的方差-協方差結構總結四種模型，這四種結構與重復測量數據分析中組內相關矩陣相類似[9]。

3.1 等異質性方差的NMA模型等異質性方差為最簡單模型，也是目前最常用的模型。該模型為了計算方便，認為協方差為對角線方差的一半，即∑=τ2P，其中P為對角線等于1，非對角線為0.5的p×p矩陣。相同異質性方差的假設簡化了模型，但并不總是現實的。計算過程中只需要為共同異質性方差τ2選擇一個單一信息先驗，可采用前文的對數正態(tài)分布作為先驗分布，即log(τ2)～N(m, s2)，其中參數m、s可以從前文的外部證據獲得[6,10]。

3.2 不同信息先驗的比例異質性方差的NMA模型NMA研究中允許不同信息先驗最簡單的模型是假設異質性方差是成比例的而不是相等的，即

3.3 具有共同信息先驗的不等異質性方差的NMA模型Lu和Ades采用輔助參數方法以適應三角不等式的約束條件，并給出下列關系式[11]：

3.4 含信息逆威沙特先驗分布的NMA模型逆Wishart分布是協方差矩陣先驗分布的一種常見選擇，它保證了正半定性[4]。異質性方差-協方差逆矩陣∑-1～Wishart(S, t)，其中S為p×p的矩陣，t為自由度；Turner RM等采用尺度逆威沙特分布來構建基于外部證據的先驗信息。設∑-1～M/λ其中M～Wishart(S, t)，log(λ)～N；外部證據的信息為log(∑kk)～N，則有

其中ψ為雙伽馬函數，ψ1為三伽馬函數；通常情況下，設定t=p+1, Skk=1。

在NMA模型中異質性方差的信息先驗假設相等并不總是合理的。如果在干預比較類型內假設相等且不同類型間的異質性為固定比率，推薦上述方法2。如果希望證據網絡中所有為非均勻性方差，推薦上述方法4，它比方法3更易實現。這些方法在稀疏數據集中是有效的，可提高估計的精度。上述四種方法的區(qū)別在于如何設置方差-協方差矩陣，需根據外部證據信息進行換算，以此為基礎修改WinBUGS代碼。Turner RM等給出了上述四種方法的代碼及數據讀者可自行下載進行練習[9]。

4 結語

在醫(yī)療保健研究中，許多NMA研究中只結合了少數研究的結果，存在明顯的稀疏性，很難準確估計研究之間的異質性。貝葉斯NMA允許納入研究之間異質性的外部信息，可提高結果精度。