叢 穎，楊 芳

（遼寧省鞍山市中心醫(yī)院超聲科，遼寧 鞍山 114001）

乳腺癌是發(fā)生于乳腺上皮或?qū)Ч苌掀さ膼盒阅[瘤，早期腫瘤局限于乳腺內(nèi)，出現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移說(shuō)明疾病已進(jìn)入中晚期。超聲檢查對(duì)乳腺癌的早期發(fā)現(xiàn)、治療和預(yù)后有重要作用。術(shù)前超聲評(píng)估腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)，尤其是前哨淋巴結(jié)的狀態(tài)，對(duì)判斷乳腺癌分期及手術(shù)術(shù)式的選擇，都有重大意義。本研究對(duì)乳腺癌發(fā)生腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的超聲圖像行Meta 分析，以提高腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的檢出率。

1 材料與方法

1.1 文獻(xiàn)采集與檢索 計(jì)算機(jī)檢索自建庫(kù)至2020 年9 月14 日超聲診斷為乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的中英文文獻(xiàn)。檢索數(shù)據(jù)庫(kù)有：PubMed、Embase、Cochrane圖書館、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（萬(wàn)方）、維普網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、Web of Science。中文檢索詞包括：“乳腺腫瘤”“淋巴轉(zhuǎn)移”“前哨淋巴結(jié)”“超聲”和“危險(xiǎn)因素”；英文檢索詞包括：主題詞“breast neoplasms”“l(fā)ymphatic metastasis”“sentinel lymph node”“ultrasonic”“risk factors”及其自由詞。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①均為病例-對(duì)照研究；②轉(zhuǎn)移組為病理診斷為乳腺惡性結(jié)節(jié)伴腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，對(duì)照組為病理診斷為乳腺惡性結(jié)節(jié)未轉(zhuǎn)移患者；③統(tǒng)計(jì)方法正確；④數(shù)據(jù)完整，報(bào)告了可供Meta 分析的療效數(shù)據(jù)；⑤通過(guò)了紐卡斯卡-渥太華質(zhì)量評(píng)價(jià)表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）評(píng)分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)報(bào)道文獻(xiàn)；②綜述、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、評(píng)論、離體實(shí)驗(yàn)等文獻(xiàn)；③國(guó)外病例；④研究?jī)?nèi)容不吻合、干預(yù)措施不一致或結(jié)局指標(biāo)不一致的文獻(xiàn)；⑤數(shù)據(jù)不全的文獻(xiàn)。

1.3 質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)NOS 對(duì)病例-對(duì)照研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)包括病例選擇、可比性、暴露、數(shù)據(jù)等方面?？偡? 分，≥6 分為文獻(xiàn)質(zhì)量可靠。2 名評(píng)價(jià)者獨(dú)立評(píng)價(jià)文獻(xiàn)，意見(jiàn)分歧時(shí)通過(guò)討論或由第3 名研究人員協(xié)助解決。

1.4 資料提取 根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，并提取基本資料，包括第一作者、發(fā)表年份、研究類型、病例數(shù)、對(duì)照數(shù)、對(duì)照來(lái)源、相關(guān)因素。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.3 軟件進(jìn)行Meta分析，計(jì)算比值比（OR）值及95%CI。異質(zhì)性檢驗(yàn)行I2檢驗(yàn)，當(dāng)I2＜50%且Q 檢驗(yàn)的P＞0.1，提示研究間異質(zhì)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；當(dāng)I2＞50%或Q 檢驗(yàn)的P＜0.1，提示研究間存在較強(qiáng)異質(zhì)性，則可進(jìn)行敏感性分析尋找異質(zhì)性來(lái)源，若找到原因，還應(yīng)盡量采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。使用漏斗圖對(duì)文獻(xiàn)納入研究進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，若漏斗圖呈大致對(duì)稱分布，則說(shuō)明無(wú)明顯發(fā)表偏倚，若不對(duì)稱，則表示存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1，共納入13 篇文獻(xiàn)［1-13］?？倶颖玖繛? 090 例，其中，乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1 491 例，未轉(zhuǎn)移1 599 例。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的基本信息及NOS 質(zhì)量評(píng)分情況（表1）13 篇文獻(xiàn)均為病例—對(duì)照研究，對(duì)照來(lái)源均為未轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者。入選的13 篇文獻(xiàn)均通過(guò)了NOS 質(zhì)量評(píng)分。

表1 納入文獻(xiàn)基本信息及NOS 質(zhì)量評(píng)分情況

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 異質(zhì)性檢驗(yàn) 5 篇文獻(xiàn)報(bào)道了乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的微鈣化因素［3，5，11-13］，4 篇文獻(xiàn)報(bào)道了腫瘤原發(fā)灶最大徑因素［1-2，6，10］，8 篇文獻(xiàn)報(bào)道了腫瘤內(nèi)血流分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)因素［1-2，4-9，13］，5篇文獻(xiàn)報(bào)道了腋窩超聲檢查存在可疑因素［5，8-10，13］。經(jīng)過(guò)異質(zhì)性檢驗(yàn)，微鈣化因素I2=0%且P=0.54，腫瘤內(nèi)血流分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)因素I2=19%且P=0.28，提示研究結(jié)果間無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。腫瘤原發(fā)灶最大徑因素I2=86%且P＜0.1，腋窩超聲檢查存在可疑因素I2=50%且P=0.09，提示兩因素研究選擇的文獻(xiàn)之間存在較強(qiáng)異質(zhì)性，可選擇隨機(jī)效應(yīng)行Meta 分析。

式中,β>1,表示在信噪比為負(fù)時(shí)對(duì)估計(jì)得到的噪聲譜進(jìn)行一定的放大處理,從而降低增益函數(shù)被過(guò)高估計(jì)的可能性,本文β取為1.75。

2.3.2 敏感性分析 將納入文獻(xiàn)逐一剔除，對(duì)剩余文獻(xiàn)進(jìn)行分析，探討某一文獻(xiàn)對(duì)整個(gè)結(jié)果的影響。結(jié)果顯示，微鈣化因素?zé)o任何一篇文獻(xiàn)對(duì)Meta 分析結(jié)果造成很大干擾，提示研究具有較好穩(wěn)定性。

對(duì)腫瘤原發(fā)灶最大徑4 篇文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析，文獻(xiàn)［10］對(duì)Meta 分析結(jié)果造成很大干擾，剔除此文獻(xiàn)后，經(jīng)過(guò)異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=0%，且Q 檢驗(yàn)的P=0.41，提示3 篇文獻(xiàn)之間無(wú)異質(zhì)性，可選擇固定效應(yīng)進(jìn)行Meta 分析。

腫瘤內(nèi)血流分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)因素中文獻(xiàn)［1］和［4］對(duì)Meta 分析結(jié)果造成很大干擾，剔除2 篇文獻(xiàn)后，I2=0%且P=0.76，結(jié)果較穩(wěn)定，表明研究具有較好穩(wěn)定性。

腋窩超聲檢查存在可疑因素中文獻(xiàn)［5］對(duì)Meta分析結(jié)果造成很大干擾，剔除該篇文獻(xiàn)后，I2=0%且P=0.49，故選擇固定效應(yīng)進(jìn)行分析，剔除后結(jié)果較穩(wěn)定，表明研究具有較好穩(wěn)定性。

2.3.3 固定效應(yīng)的Meta 分析 微鈣化因素的5 篇文獻(xiàn)匯總的OR 值為2.59，95%置信區(qū)間（95%CI）（1.99～3.36）。腫瘤原發(fā)灶最大徑3 篇匯總的OR 值為6.44，95%CI（4.00～10.37）。腫瘤內(nèi)血流分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)因素中6 篇匯總的OR 值為4.13，95%CI（2.75～6.19）。腋窩超聲檢查存在可疑因素中4 篇文獻(xiàn)匯總的OR 值為4.31，95%CI（3.49～5.32）。且上述研究均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），最終得出微鈣化、腫瘤原發(fā)灶最大徑、腫瘤內(nèi)血流Ⅱ～Ⅲ級(jí)、超聲檢查發(fā)現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)可疑是乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素（圖2～5）。

圖2 微鈣化因素森林圖 圖3 腫瘤原發(fā)灶最大徑因素森林圖 圖4 腫瘤內(nèi)血流分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)因素的森林圖 圖5 腋窩超聲檢查存在可疑因素的森林圖

2.3.4 發(fā)表偏倚檢驗(yàn) 通過(guò)繪制漏斗圖考察是否存在發(fā)表偏倚，漏斗圖對(duì)稱意味著不存在發(fā)表偏倚（圖6～9）。

圖6 微鈣化漏斗圖 圖7 腫瘤原發(fā)灶最大徑漏斗圖 圖8 乳腺腫瘤內(nèi)血流分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)漏斗圖 圖9 腋窩超聲檢查存在可疑因素的漏斗圖

3 討論

腋窩淋巴結(jié)是評(píng)價(jià)乳腺癌患者治療與預(yù)后的重要指標(biāo)，超聲不但可早期診斷和鑒別乳腺癌患者腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)，且經(jīng)濟(jì)、無(wú)輻射、可重復(fù)檢查。明確乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的超聲相關(guān)因素可提高診斷準(zhǔn)確率，提早發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶，為患者爭(zhēng)取治療時(shí)機(jī)。

微鈣化的形成機(jī)制尚不完全明確，可能與細(xì)胞代謝異常、細(xì)胞壞死、細(xì)胞變性有密切相關(guān)。乳腺良性腫瘤及惡性腫瘤中均可出現(xiàn)鈣化，但惡性腫瘤的發(fā)生概率更高。有研究指出，乳腺微鈣化病理結(jié)果是惡性病變的13%～51%［14］。本研究乳腺癌超聲圖像出現(xiàn)微鈣化時(shí)的腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)是未出現(xiàn)微鈣化的2.59 倍。

3.2 腫瘤原發(fā)灶最大徑 乳腺腫瘤原發(fā)灶的大小是最能反映腫瘤侵襲能力的指標(biāo)，原發(fā)灶越大，發(fā)生腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率越高。有文獻(xiàn)報(bào)道，把腫瘤原發(fā)灶最大徑2 cm 作為臨界值判斷有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感度62.9%，特異度85.1%［15］。本研究綜合3 篇文獻(xiàn)，得出乳腺原發(fā)灶最大徑增加導(dǎo)致腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)增加6.44 倍。

3.3 乳腺腫瘤內(nèi)血流分級(jí) 血流分級(jí)判定標(biāo)準(zhǔn)按照Adler 的血流半定量法［16］，分為：0 級(jí)，病灶內(nèi)無(wú)血流；Ⅰ級(jí)，少量血流，病灶內(nèi)可見(jiàn)1～2 個(gè)點(diǎn)狀或細(xì)棒狀血管；Ⅱ級(jí)，中量血流，可見(jiàn)3～4 個(gè)點(diǎn)狀血管或1 條重要血管，其長(zhǎng)度可接近或超過(guò)病灶半徑；Ⅲ級(jí)，豐富血流，可見(jiàn)5 個(gè)以上點(diǎn)狀血管或2 條較長(zhǎng)血管。

乳腺癌組織中的微血管密度及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)與腫瘤的轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，新生血管是腫瘤生長(zhǎng)、侵襲的必要條件，腫瘤一旦進(jìn)入血管生成期，其轉(zhuǎn)移的潛能迅速出現(xiàn)［14］。有研究表明，乳腺癌血流顯像的相關(guān)因素主要有腫塊大小、分化程度和患者年齡，腫塊越大，血流越豐富；分化越差，血流越豐富；隨年齡增加，血流減少［17］。

本研究表明，乳腺腫瘤內(nèi)血流分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)發(fā)生腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率是其他血流分級(jí)腫瘤的4.13 倍。

3.4 腋窩超聲檢查 正常情況下，淋巴結(jié)中心部呈高回聲，為淋巴門或稱髓質(zhì)部，其主要由動(dòng)靜脈、脂肪及淋巴竇所組成；周邊為均勻一致的低回聲包繞髓質(zhì)部分的皮質(zhì)部，一般由淋巴小結(jié)所構(gòu)成；正常淋巴結(jié)回聲均勻、門樣結(jié)構(gòu)顯示清晰，橫徑與縱徑比值＞2.0、無(wú)鈣化、血流為淋巴門型。轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)早期圖像為皮質(zhì)部分局部隆起或偏向性改變，隨著癌細(xì)胞進(jìn)一步增殖，淋巴結(jié)皮質(zhì)部分逐漸增厚，淋巴門部分或完全消失，形成了較圓的低回聲結(jié)節(jié)，橫徑與縱徑比值＜2.0；期間伴隨的腫瘤新生血管形成可能是形成非門性皮質(zhì)血流特點(diǎn)的一個(gè)重要原因［18］。本研究表明，腋窩淋巴結(jié)回聲異常時(shí)，乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)增加了4.31 倍。

總之，乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的超聲圖像相關(guān)因素為腫瘤內(nèi)微鈣化、腫瘤原發(fā)灶最大徑、腫瘤內(nèi)血流Ⅱ～Ⅲ級(jí)、超聲檢查發(fā)現(xiàn)可疑腋窩淋巴結(jié)。