徐欣植， 楊 驥

復旦大學附屬中山醫(yī)院皮膚科，上海 200032

程序性細胞死亡受體1(PD-1)抑制劑是一種免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors, ICI)，是治療惡性腫瘤的有效免疫制劑，已成功應用于多種類型實體腫瘤的治療。多種類型的腫瘤細胞高表達程序性細胞死亡受體-配體1(PD-L1)，其與T細胞表面上的PD-1結(jié)合后抑制T細胞活化，誘導淋巴細胞凋亡，從而逃脫免疫系統(tǒng)的監(jiān)視和殺傷，降低自身抗腫瘤反應。

PD-1/PD-L1抑制劑類藥物通過阻斷上述抑制性信號通路，增強細胞免疫應答，破壞這種抑制抗腫瘤的反應，從而激活對抗腫瘤的免疫系統(tǒng)，起到抗腫瘤作用。但是，在PD-1/PD-L1抑制劑產(chǎn)生抗腫瘤效應的同時，也會產(chǎn)生相關的不良反應，稱為免疫相關不良反應(immune-related adverse events, irAEs)，可累及多個器官及系統(tǒng)[1-2]，累及皮膚時可引起皮疹、結(jié)締組織病等或使原發(fā)皮膚病加重。本文收集了近年收治的7例與PD-1抑制劑相關皮膚不良反應患者，對其診治報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例1 患者男性，71歲，診斷為原發(fā)性肝細胞肝癌，接受PD-1抑制劑信迪利單抗(sintilimab) 200 mg每3周靜脈滴注，免疫治療前1年起口服甲磺酸阿帕替尼治療。PD-1抑制劑治療1個月后，患者全身出現(xiàn)黃豆至錢幣大小紅色、紫紅色丘疹、斑片，部分呈靶形(圖1A)?；颊唠p眼球結(jié)膜、瞼結(jié)膜充血發(fā)紅，上下唇糜爛結(jié)痂，考慮“多形紅斑(PD-1抑制劑相關)”。停用PD-1抑制劑，經(jīng)甲波尼及抗組胺藥物系統(tǒng)治療后，患者皮膚癥狀改善。

1.2 病例2 患者男性，56歲，右頸部低分化鱗狀細胞癌。患者使用多西他賽化療后，腫塊加速增大，停止化療，予PD-1抑制劑納武單抗(nivolumab)240 mg每2周靜脈滴注，聯(lián)合放療。免疫治療1周后，患者軀干、四肢多發(fā)皮疹，皮疹呈多形紅斑、水皰、大皰，尼式征陰性(圖1B)，考慮“大皰性類天皰瘡(PD-1抑制劑相關性皮疹可能性大)”。暫停使用PD-1抑制劑，并局部應用糖皮質(zhì)激素軟膏，患者皮膚癥狀逐漸好轉(zhuǎn)。

1.3 病例3 患者男性，63歲，復發(fā)性肝惡性腫瘤，單獨使用免疫治療：PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗(camrelizumab，SHR-1210)180 mg每2周靜脈滴注。治療9個月后，患者頭面部及軀干出現(xiàn)多發(fā)粟米至黃豆大小鮮紅及暗紅色半球形丘皰疹(圖1C)，診斷為“血管瘤(PD-1抑制劑相關)”。綜合評估后，繼續(xù)給予患者camrelizumab治療，同時予糖皮質(zhì)激素軟膏外涂，患者皮膚癥狀未愈但稍好轉(zhuǎn)。

1.4 病例4 患者男性，65歲，肝細胞肝癌術后，單獨使用免疫治療：PD-1抑制劑camrelizumab 180 mg每2周靜脈滴注。治療3周后，患者左側(cè)頭皮出現(xiàn)一大小約2 cm×3 cm的紅斑，伴破潰，見組織壞死、化膿(圖1D)，考慮PD-1抑制劑相關皮疹。患者繼續(xù)使用camrelizumab治療，同時應用抗生素制劑處理皮疹后好轉(zhuǎn)。

1.5 病例5 患者男性，61歲，肺小細胞癌伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，單獨使用PD-1抑制劑(具體不詳)。治療4周后，面部出現(xiàn)散在紅斑，以雙側(cè)鼻翼及唇周為中心，逐漸蔓延至額、頸、胸部，伴瘙癢；并自覺肌肉疼痛，以腰部、雙下肢為主。數(shù)日后病情進展，面部尤其眼瞼及口唇腫脹明顯，肌肉酸痛伴乏力癥狀進行性加重，來本院就診。檢查結(jié)果：肌酸激酶>4 000 U/L；抗轉(zhuǎn)錄中介因子1γ(TIF1γ)抗體、抗Ro-52抗體；四肢肌力Ⅰ～Ⅱ級。結(jié)合皮疹、肌肉癥狀、肌炎特異性抗體等，考慮PD-1抑制劑相關皮肌炎。給予激素+人免疫球蛋白+環(huán)孢素治療后，患者肌酸激酶下降，面部皮疹較前消退，四肢肌力逐漸緩慢恢復。

1.6 病例6 患者男性，28歲，經(jīng)典霍奇金淋巴瘤復發(fā)，有尋常型銀屑病病史?；颊呋熀髥为毥邮躶intilimab 200 mg每3周靜脈滴注治療。首次治療15 d后銀屑病復發(fā)，軀干及四肢伸側(cè)出現(xiàn)覆鱗屑的紅色斑塊(圖1E)。患者繼續(xù)接受sintilimab治療，銀屑病病情加重，考慮PD-1抑制劑相關銀屑病加重，采用口服阿維A及外用糖皮質(zhì)激素軟膏控制皮疹。

1.7 病例7 患者男性，65歲，肝細胞肝癌，有尋常型銀屑病病史。接受外科手術、化療和放療的綜合治療后，單獨接受sintilimab 200 mg每3周靜脈滴注，首次治療20 d后，軀干銀屑病斑塊明顯增多、加重(圖1F)?？紤]PD-1抑制劑相關的銀屑病加重，通過口服阿維A及外用糖皮質(zhì)激素軟膏來控制皮疹。

圖1 PD-1抑制劑相關皮膚不良反應

2 討 論

皮膚不良反應是應用PD-1/PD-L1抑制劑類藥物后的常見irAE，常發(fā)生于用藥后的2～5周，最常見的皮膚改變?yōu)榘咔鹫?，發(fā)生率為47%～68%[3]，也可表現(xiàn)為各種新發(fā)皮疹、瘙癢、白癜風等，甚至出現(xiàn)Steven-Johnson綜合征、大皰性類天皰瘡等嚴重皮膚不良反應[4]。PD-1/PD-L1抑制劑在抑制自身反應性T細胞活性方面起重要作用，而這些T細胞可以抵御自身免疫性疾病，因此應用PD-1/PD-L1抑制劑可引起各種皮疹及免疫性皮膚病。同時，皮疹的出現(xiàn)可能提示免疫系統(tǒng)激活。免疫相關皮膚不良反應與PD-1/PD-L1抑制劑較好的反應率、患者無進展生存期和總生存期延長顯著相關[5]。然而，PD-1/PD-L1抑制劑相關皮疹的具體性質(zhì)及其潛在的短期和長期臨床意義尚未明確。

本研究7例患者均在應用PD-1抑制劑后出現(xiàn)皮膚不良反應，包括新發(fā)皮疹、新發(fā)結(jié)締組織病和原發(fā)皮膚病加重三類，未行皮膚活檢。應用PD-1抑制劑后，病例1～4出現(xiàn)新發(fā)皮疹；病例5新發(fā)結(jié)締組織病(皮肌炎)；病例6～7為原發(fā)皮膚病(銀屑病)加重。PD-1抑制劑致皮疹發(fā)生的時間也較為重要，7例患者的皮膚不良反應發(fā)生在治療后1周至9個月，其中6例發(fā)生于1個月內(nèi)。本文中已知的PD-1抑制劑包括sintilimab、nivolumab、camrelizumab。近年來有它們導致皮膚不良反應報道，如sintilimab導致的最常見的治療相關不良反應事件是皮疹[6]；nivolumab可誘發(fā)多種皮膚不良反應，包括瘙癢、苔蘚樣病變、濕疹、白癜風、銀屑病、大皰反應、痤瘡樣皮疹等[7]；camrelizumab引發(fā)的血管瘤，實質(zhì)為與免疫相關的反應性皮膚毛細血管增生癥(RCCEP)，發(fā)生率很高，可不停用camrelizumab給予對癥治療[8-9]。

PD-1抑制劑相關皮膚病除了各種皮疹，也可能誘發(fā)結(jié)締組織病，如紅斑狼瘡、皮肌炎等[10-11]。PD-1抑制劑引起的皮肌炎皮疹分布和形態(tài)與一般皮肌炎相似，但炎癥損傷和皮疹更重，肌肉損傷也更嚴重，肌酶水平更高，且常伴心肌損傷。除激素治療外，常需要給予患者靜脈丙種球蛋白沖擊和免疫抑制劑(如環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素A)等聯(lián)合治療。

銀屑病是一種慢性全身性炎癥性疾病，白細胞介素23(IL-23)/輔助性T細胞17(Th17)途徑發(fā)揮重要作用；銀屑病患者的IL-17水平高于健康人[12]。有文獻[13-14]報道過nivolumab導致相關銀屑病惡化病例。臨床研究[15]顯示，PD-1抑制劑治療后，銀屑病患者的Th1和Th17反應增強，這可能是其銀屑病加重的原因。

ICI類藥物在我國屬于新型抗腫瘤藥物，逐漸在抗腫瘤方面展現(xiàn)出明顯優(yōu)勢與巨大潛力。然而，其不良反應也需要引起臨床關注，包括皮膚不良反應。目前，ICI新藥研發(fā)進展迅速，其皮膚毒性需要進一步通過病例總結(jié)進行研究，進而指導臨床正確判斷，并給予積極的應對措施。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。