陳菲菲, 阿孜古麗·麥合麥提,2, 魏 征, 承璐雅, 王偉光, 莊靜麗, 袁 玲, 程志祥, 王志梅, 季麗莉, 葛曉雯, 劉 澎*

1．復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院血液科, 上海 200032 2．新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院淋巴瘤科，烏魯木齊 830000 3．復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院病理科，上海 200032

濾泡性淋巴瘤(follicular lymphoma, FL)是常見的非霍奇金淋巴瘤亞型。2001年，WHO根據(jù)每個高倍鏡視野中心母細(xì)胞數(shù)，將FL分為1～3級；根據(jù)是否保留中心細(xì)胞，將FL 3級分為3A級和3B級[1]。FL 3級是較罕見的FL亞型，占FL的10%～20%。目前，F(xiàn)L 3B級臨床一般按侵襲性淋巴瘤，即彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma, DLBCL)的方案治療，但針對FL 3A級的治療方案仍存在爭議。而針對FL患者設(shè)計的臨床試驗往往不包含F(xiàn)L 3B級患者。因此，目前缺乏基于統(tǒng)一治療方案的不同組織學(xué)亞型FL 3級患者的預(yù)后評估研究。

FL 3A級是FL惰性狀態(tài)和侵襲狀態(tài)的中間過程。FL 3A級與侵襲性FL相比，理論上應(yīng)有更優(yōu)的預(yù)后。但前期研究[2-4]顯示，接受標(biāo)準(zhǔn)一線方案RCHOP治療的FL 3A級與侵襲性FL患者預(yù)后相似。值得注意的是，這些研究納入的樣本量較小，最大的樣本量只有50例。而最近的一項納入218例FL 3級患者的研究[5]顯示，侵襲性FL在PFS明顯優(yōu)于FL 3A級，但是這些患者的治療方案不統(tǒng)一。因此，本研究探討基于RCHOP方案一線治療的FL 3A級和侵襲性FL患者的臨床特征及預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2009年1月至2019年12月在復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院血液科初診并接受一線RCHOP方案治療的FL 3級患者61例，分為FL 3A級組(n=42)和侵襲性FL組(n=19)。侵襲性FL組包括FL 3A級合并FL 3B級2例、FL 3B級8例和FL 3級伴DLBCL成分9例?；颊呔?jīng)2位獨立的病理科醫(yī)生根據(jù)WHO標(biāo)準(zhǔn)診斷。若診斷有異議，則經(jīng)3位及以上病理科醫(yī)生討論后最終診斷。納入標(biāo)準(zhǔn)：同時滿足(1)根據(jù)WHO標(biāo)準(zhǔn)病理證實的FL 3級患者；(2)接受RCHOP方案一線治療的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：符合以下1項，(1)FL 3級合并FL 1、2級成分；(2)FL 3級未分3A級或3B級(無法納入FL 3A組及侵襲性FL組)；(3)低級別濾泡淋巴瘤治療后進(jìn)展為FL 3級患者。本研究經(jīng)復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(B2017-033R)，所有患者均知情并且簽署知情同意書。

1.2 治療方案與療效評估 所有患者均接受RCHOP方案的一線治療，即利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、多柔比星/表柔比星/脂質(zhì)體多柔比星、長春新堿/長春地辛以及潑尼松，每3周重復(fù)1次，年齡大于75歲的患者可采用R-miniCHOP。療效評估根據(jù)Lugano療效標(biāo)準(zhǔn)[6]，在接受RCHOP方案3～4周期和6周期結(jié)束后進(jìn)行療效評估。之后2年內(nèi)每3個月評估病情，2年后每6～12個月評估病情。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用R語言統(tǒng)計軟件(4.0.2)處理數(shù)據(jù)。計數(shù)資料以n(%)表示，采用χ2檢驗?？偵嫫?OS)時間定義為從疾病診斷至死亡或末次隨訪的時間間隔。無進(jìn)展生存期(PFS)時間定義為從疾病診斷至進(jìn)展、復(fù)發(fā)、死亡或末次隨訪的時間間隔。生存分析采用Kaplan-Meier法，采用log-rank檢驗。單因素和多因素分析采用Cox比例風(fēng)險回歸模型。只有少數(shù)患者發(fā)生死亡，故僅對PFS的危險因素進(jìn)行多因素Cox比例風(fēng)險模型分析。雙側(cè)檢驗，檢驗水準(zhǔn)(α)為0.05。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料分析 47例患者完成6周期的RCHOP方案，10例患者因疾病進(jìn)展或不耐受改用其他二線方案，1例患者在5療程后死亡，3例患者在中期評估前失訪。17例患者根據(jù)主診醫(yī)生意見和(或)患者本人意愿接受利妥昔單抗維持治療。

結(jié)果(表1)顯示：FL 3A級組和侵襲性FL組的性別、年齡、β2微球蛋白水平、乳酸脫氫酶水平、AnnArbor分期、B組癥狀、骨髓受累等差異無統(tǒng)計學(xué)意義。所有患者的中位年齡為53(28～84)歲，34例(55.7%)為女性。50例(82.0%)患者為AnnArbor分期Ⅲ～Ⅳ期。22例(36.1%)患者骨髓受累。2組患者預(yù)后相關(guān)指標(biāo)，即FL IPI-1評分、 FL IPI-2評分、IPI評分和PRIMA-PI差異無統(tǒng)計學(xué)意義。其中，13例(31.0%)FL 3A級患者和4例(21.1%)侵襲性FL患者接受利妥昔單抗維持治療。

表1 FL 3級患者的一般資料分析 n(%)

2.2 預(yù)后情況分析 中位隨訪時間為40.2(1.7～142.2)個月，15例FL 3A級患者和5例侵襲性FL患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)，1例FL 3A級患者和3例侵襲性FL患者因疾病死亡。7例經(jīng)活檢證實疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)的患者中，1例FL 3B級患者進(jìn)展為更高級別的淋巴瘤，即DLBCL(非生發(fā)中心型)。結(jié)果(圖1)顯示：FL 3A級組和侵襲性FL組患者3年的OS率為97.1%(95%CI 91.5%～100%)和81.9%(95%CI 65.3%～100%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P= 0.041)。2組的3年P(guān)FS率分別為69.1%(95%CI 55.9%～85.5%)和71.1%(95%CI 52.5%～96.1%)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。侵襲性FL患者接收RCHOP一線治療約2年后出現(xiàn)PFS平臺期。

圖 1 RCHOP一線治療FL 3A級組和侵襲性FL組患者生存分析

2.3 RCHOP一線治療FL 3級患者PFS影響因素 單因素分析結(jié)果(表2)顯示：侵襲性FL組發(fā)生進(jìn)展的風(fēng)險是FL 3A級組的0.73(95%CI 0.26～2.02，P= 0.546)?！?個結(jié)外受累患者和PRIMA-PI高?；颊吒装l(fā)生疾病進(jìn)展，HR分別為2.45(95%CI 0.98～6.15)和2.52(95%CI 0.91～6.93)，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。利妥昔單抗維持與患者的PFS無統(tǒng)計學(xué)差異，HR為0.76(95%CI 0.27～2.08)。多因素分析結(jié)果表明：FL 3A級組較侵襲性FL組發(fā)生疾病進(jìn)展的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P= 0.902)。

表 2 RCHOP一線治療影響FL 3級患者PFS的單因素分析

3 討 論

FL 3級是一種罕見的非霍奇金淋巴瘤，沒有明確的統(tǒng)一治療方案。因此，臨床一直缺乏基于不同組織學(xué)亞型FL 3級患者的準(zhǔn)確預(yù)后評估。從FL 3A級到FL 3B級，再到FL 3級伴DLBCL成分是FL3級向侵襲性進(jìn)化的過程。總的來說，F(xiàn)L 3B級被認(rèn)為是侵襲性淋巴瘤，但FL 3A級卻存在爭議。生物學(xué)上，F(xiàn)L 3B級患者常伴IRF4/MUM1陽性，CD10可陰性，BCL2重排較少[6]。而且，F(xiàn)L 3B級或FL 3B級伴DLBCL成分患者常伴Ki-67表達(dá)水平更高[5]。

本研究結(jié)果顯示，一線接受RCHOP方案的患者中，F(xiàn)L 3A級患者OS優(yōu)于侵襲性FL。在利妥昔單抗時代，絕大多數(shù)研究[7-9]顯示，F(xiàn)L 3A級患者OS有一定優(yōu)勢，可能是由于樣本量較小，均沒有達(dá)到統(tǒng)計學(xué)意義。Duarte等[10]和Wahlin等[11]的研究也與本研究結(jié)果一致，F(xiàn)L 3A級患者OS明顯優(yōu)于侵襲性FL。此外，與之前的很多研究[3, 4, 12-14]一致，本研究也提示FL 3A級和侵襲性FL患者PFS相似。值得注意的是，最近Xue等[5]研究顯示侵襲性FL在PFS明顯優(yōu)于FL 3A級，本研究也觀察到侵襲性FL有PFS的平臺期。綜上表明，F(xiàn)L 3A級患者與侵襲性FL預(yù)后不同，更易復(fù)發(fā)進(jìn)展但總生存期長。

本研究納入的對象FL 3級介入低級別FL和DLBCL。本研究提示組織學(xué)亞型對這些患者的預(yù)后有指導(dǎo)意義。FL和DLBCL有不同的預(yù)后模型。但是，到目前為止尚不清楚何種預(yù)后模型，如FL IPI-1、FL IPI-2、IPI和PRIMA指數(shù)，可以更好地區(qū)分FL 3級的高?；颊?。本研究顯示，PRIMA指數(shù)在判斷PFS的高危患者上可能優(yōu)于其他模型。此外，結(jié)外受累≥2處的患者在PFS上顯示劣勢。本研究中利妥昔單抗維持不能延長PFS，可能因為僅少數(shù)患者(27.9%，17例)接受了利妥昔單抗的維持，并且其中包含了4例侵襲性FL患者。值得注意的是，有些研究[3, 14-15]提示：如老年、MYC重排、高ECOG積分、骨髓受累、受累淋巴結(jié)直徑長、B組癥狀、大于4組淋巴結(jié)區(qū)累及、高β2微球蛋白和乳酸脫氫酶水平與FL 3級的不良PFS有關(guān)，但這些因素在不同的研究中不能得出一致性的結(jié)論。

本研究尚存在一些不足：(1)樣本量較小，但FL 3級為罕見疾病，僅占FL的1/5，并且，在臨床上這些患者往往采用不同的治療方案。因此，本研究納入了較大樣本量的統(tǒng)一接受RCHOP方案治療的患者。(2)中位隨訪時間僅為40.2個月，死亡患者所占比例不高。

綜上所述，本研究顯示FL 3A級患者在接受一線RCHOP方案治療后，表現(xiàn)為不可治愈性，但OS較侵襲性FL有優(yōu)勢。因此，在未來的工作中，需要探索新的治療方案，如添加來那度胺、BCL2抑制劑等進(jìn)一步改善FL 3級患者預(yù)后。本研究為回顧性的單中心研究，納入的樣本量也較有限。因此，這些結(jié)果需要后續(xù)多中心研究進(jìn)一步證實。此外，需要進(jìn)一步的研究來探索生物標(biāo)志物和構(gòu)建預(yù)后模型，以便更好地區(qū)分FL 3級的高?；颊?。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。