閆 宇， 李江鴻,2， 吳雨瀟， 王 琴， 朱曉丹， 李華茵， 姜紅妮*

1.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院呼吸科，上海 200030 2.西安國(guó)際醫(yī)學(xué)中心醫(yī)院呼吸科，西安 710100

肺隱球菌病(pulmonary cryptococcosis，PC)是一種全球性真菌感染性疾病，是免疫抑制人群中常見(jiàn)的肺部真菌病[1-2]，也是免疫功能正常人群中常見(jiàn)的肺部真菌病[3-4]。其在人類(lèi)免疫缺陷病毒(HIV)感染患者中，死亡率為20%～70%[5]，在糖尿病伴隱球菌感染患者中死亡率為33%[6]。

PC患者早期缺乏特異性臨床癥狀，部分患者表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、胸痛、呼吸困難等非特異性癥狀[7-8]。PC患者胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)影像主要表現(xiàn)為單發(fā)或多發(fā)結(jié)節(jié)，常見(jiàn)于胸膜下，部分表現(xiàn)為團(tuán)塊影、滲出實(shí)變影，鈣化、樹(shù)芽征、胸腔積液等較少見(jiàn)[9-10]。由于PC臨床癥狀與影像學(xué)的表現(xiàn)均為非特異性，微生物培養(yǎng)陽(yáng)性率低等問(wèn)題，臨床早期識(shí)別與診斷PC存在困難, 糖尿病伴隱球菌感染的患者誤診及延遲治療率高達(dá)69%[6]?；诨颊吲R床癥狀、胸部CT、基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的肺隱球菌早期準(zhǔn)確診斷是亟待解決的難題。因此，本研究通過(guò)回顧性分析復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院呼吸科非HIV感染PC的住院患者，對(duì)比分析結(jié)節(jié)型與團(tuán)塊滲出型2組不同影像學(xué)形態(tài)下PC患者臨床特征的差異，提高多樣化影像學(xué)表現(xiàn)下PC的早期診斷效率。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 檢索2010年1月1日至2021年1月1日復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院呼吸科住院病案首頁(yè)系統(tǒng)出入院診斷中含“肺隱球菌病”“隱球菌感染”“隱球菌性肺炎”等關(guān)鍵詞，收集診斷符合2010年隱球菌感染診治專家共識(shí)[11]提出的PC診斷標(biāo)準(zhǔn)的病例。診斷標(biāo)準(zhǔn)包括(1)確診病例依靠組織病理和(或)無(wú)菌標(biāo)本的病原學(xué)涂片、培養(yǎng)陽(yáng)性；(2)臨床疑似診斷病例則依據(jù)痰、咽拭子、支氣管肺泡灌洗液的標(biāo)本涂片和(或)培養(yǎng)陽(yáng)性及血清隱球菌莢膜抗原滴度(cryptococcal capsular antigen，CrAg)陽(yáng)性。排除HIV感染、非初治、隱球菌播散性感染、隱球菌性腦膜炎、無(wú)胸部影像學(xué)資料患者。

1.2 收集資料 收集納入病例的臨床基本資料，包括年齡、性別、臨床癥狀、基礎(chǔ)疾病、是否使用全身糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑、吸煙飲酒史、外周血血紅蛋白(hemoglobin, Hb)、白細(xì)胞(WBC)計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞(neutrophil，N)計(jì)數(shù)及比例、淋巴細(xì)胞(lymphocyte，L)計(jì)數(shù)及比例、T淋巴細(xì)胞亞群分類(lèi)、球蛋白(globulin, Glob)、白蛋白(albumin, Alb)、血沉(erythrocyte sedimentation rate, ESR)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)、降鈣素原(procalcitonin, PCT)、CrAg滴度、穿刺或手術(shù)病理、各類(lèi)標(biāo)本(包括外周血、痰、肺組織樣本以及肺泡灌洗液)中微生物培養(yǎng)結(jié)果、首次治療前胸部CT影像資料等。

1.3 患者分組 依據(jù)初次診斷治療時(shí)胸部CT影像學(xué)病灶形態(tài)，PC患者分為結(jié)節(jié)型組(n=121)和團(tuán)塊滲出型組(n=66)。結(jié)節(jié)型病灶定義為最大病灶最大截面直徑小于3 cm圓形或類(lèi)圓形結(jié)節(jié)灶。團(tuán)塊滲出型病灶定義為病灶最大直徑≥3 cm的圓形或類(lèi)圓形的團(tuán)塊影、滲出影、實(shí)變影等(圖1)。

圖1 肺隱球菌病患者胸部CT不同影像形態(tài)表現(xiàn)

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 結(jié)果(表1)顯示：共納入PC患者187例，胸部CT病灶表現(xiàn)為結(jié)節(jié)型組121例，表現(xiàn)為團(tuán)塊滲出型66例。團(tuán)塊滲出型組較結(jié)節(jié)型組臨床癥狀更為多見(jiàn)，其中發(fā)熱(36.4%vs11.6%)、咳嗽(57.6%vs35.5%)、咳痰(36.4%vs17.4%)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.01)。

表1 不同CT影像特征與PC患者臨床表現(xiàn) n(%)

2.2 基礎(chǔ)疾病狀態(tài) 結(jié)果(表2)顯示：2組均以男性多見(jiàn)，男女比例為1.71∶1，平均發(fā)病年齡為(50.94±13.85)歲。團(tuán)塊滲出型組較結(jié)節(jié)型組患者發(fā)病年齡更早[(46.61±15.35)歲vs(53.31±12.39)歲，(P<0.01)]，兩組間合并的基礎(chǔ)疾病及狀態(tài)，如支氣管擴(kuò)張、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺結(jié)核、糖尿病、高血壓、肝硬化、實(shí)體臟器惡性腫瘤、血液系統(tǒng)惡性腫瘤、全身糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑使用、發(fā)病前是否為化療或放療狀態(tài)、吸煙、飲酒等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 不同影像學(xué)表現(xiàn)PC患者的合并基礎(chǔ)疾病分析 n(%)

2.3 炎癥指標(biāo)及CrAg滴度 結(jié)果(表3)顯示：與結(jié)節(jié)型組相比，團(tuán)塊滲出型組患者ESR更快[(28.34±24.11)mm/hvs(16.08±16.41)mm/h，P<0.01]，CRP更高[(18.20±25.02)mg/Lvs(6.35±12.71)mg/L，P<0.01]，外周血淋巴細(xì)胞比例低于20%的發(fā)生率更高(46.9%vs25.4%，P<0.01)，CrAg陽(yáng)性率更高(93.4%vs81.3%，P<0.05)，CrAg滴度更高[采用-lg值表示，(2.01±0.93)vs(1.08±0.81)，(P<0.01)]。兩組間WBC計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞比例、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、PCT差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4 免疫狀態(tài)相關(guān)指標(biāo) 結(jié)果(表4)顯示：與結(jié)節(jié)型組相比，團(tuán)塊滲出型組PC患者外周血淋巴細(xì)胞亞群CD3+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞計(jì)數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，Hb、白蛋白、球蛋白水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表3 不同影像學(xué)表現(xiàn)PC患者的炎癥指標(biāo)及CrAg

表4 不同影像學(xué)表現(xiàn)PC患者的免疫、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)

3 討 論

目前PC的診斷依靠臨床表現(xiàn)、影像學(xué)表現(xiàn)、微生物學(xué)證據(jù)3個(gè)方面。該病臨床癥狀較少且缺乏特異性，尤其在免疫正常人群中，臨床癥狀更為輕微，部分患者甚至在體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)。其胸部CT表現(xiàn)多樣化，可表現(xiàn)為胸膜下結(jié)節(jié)、較大的團(tuán)塊病灶、滲出灶、實(shí)變?cè)睢⒖斩葱圆≡畹?，易被誤診為細(xì)菌性肺炎、肺結(jié)核、肺癌、機(jī)化性肺炎等[12-13]。早期以臨床癥狀結(jié)合CT影像學(xué)進(jìn)行診斷，誤診率高達(dá)85.37%[14]。如何通過(guò)臨床表現(xiàn)、影像學(xué)表現(xiàn)、基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)導(dǎo)向PC的確證檢查，提高診斷準(zhǔn)確性和及時(shí)性成為臨床實(shí)踐中亟需解決的一大難點(diǎn)。

本研究發(fā)現(xiàn)，約2/3的PC患者胸部CT表現(xiàn)為結(jié)節(jié)為主性病灶，發(fā)熱、咳嗽、咳痰癥狀不明顯，炎癥指標(biāo)升高不明顯。另1/3的患者影像學(xué)表現(xiàn)為滲出團(tuán)塊為主型病灶，發(fā)熱、咳嗽、咳痰癥狀較多見(jiàn)，ESR、CRP炎癥指標(biāo)升高，淋巴細(xì)胞比例降低更為常見(jiàn)。根據(jù)這些臨床癥候群，推薦患者進(jìn)行CrAg檢測(cè)或組織病理檢測(cè)及真菌培養(yǎng)，及早診斷PC，減少誤診率。

團(tuán)塊滲出型PC患者炎癥指標(biāo)明顯升高，提示體內(nèi)炎癥反應(yīng)劇烈，可能提示急性感染肺隱球菌。隱球菌孢子一般通過(guò)呼吸道吸入感染，致病性主要與莢膜多糖、抗氧化防御物質(zhì)如黑素、超氧化物歧化酶等相關(guān)[4]。人體內(nèi)固有免疫和獲得性免疫共同參與了相應(yīng)的宿主免疫反應(yīng)。肺泡腔內(nèi)巨噬細(xì)胞吞噬隱球菌，隨后刺激免疫細(xì)胞參與肉芽腫形成，相應(yīng)的影像學(xué)則表現(xiàn)為胸膜下結(jié)節(jié)或淋巴結(jié)腫大[15]。獲得性免疫中CD4+T淋巴細(xì)胞發(fā)揮核心作用，CD4+T淋巴細(xì)胞、CD8+T淋巴細(xì)胞、自然殺傷(NK)細(xì)胞分泌的顆粒溶素、穿孔素可能與隱球菌的殺傷作用相關(guān)[16-17]。影像學(xué)病灶表現(xiàn)為團(tuán)塊滲出實(shí)變型患者也可能因機(jī)體內(nèi)免疫細(xì)胞功能存在缺陷，導(dǎo)致隱球菌感染病灶擴(kuò)大無(wú)法被局限。本研究發(fā)現(xiàn)團(tuán)塊滲出型組PC患者外周血淋巴細(xì)胞比例低于20%的發(fā)生率更高(46.9%vs25.4%，P<0.01)，但淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)、CD3+T淋巴細(xì)胞、CD4+T淋巴細(xì)胞、CD8+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與納入患者行淋巴細(xì)胞亞群分類(lèi)計(jì)數(shù)檢測(cè)的例數(shù)較少有關(guān)，結(jié)節(jié)型組27例、團(tuán)塊滲出型16例行該檢查，缺失值較多對(duì)結(jié)果產(chǎn)生較大影響。另外，團(tuán)塊滲出型PC也可能與感染隱球菌致病力強(qiáng)、載量高有關(guān)，尚需進(jìn)一步研究。

綜上所述，PC患者抗真菌治療療程長(zhǎng)、藥物不良反應(yīng)較多，臨床實(shí)踐中需在治療前盡可能確診PC但臨床特征的不典型增加了診斷困難，需綜合臨床表現(xiàn)、易感危險(xiǎn)因素、影像學(xué)表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查等多種指標(biāo)判斷。PC患者胸部CT表現(xiàn)可大致分為結(jié)節(jié)型病灶和團(tuán)塊滲出型病灶，不同的CT表現(xiàn)類(lèi)型對(duì)應(yīng)不同的臨床癥候群，通過(guò)掌握這些臨床癥候群，有助于引導(dǎo)臨床醫(yī)生考慮PC的可能性，從而進(jìn)一步進(jìn)行確證檢查，及早診斷和治療，避免誤診、漏診及延誤治療。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。