徐 磊， 申 程， 孫愛軍*， 葛均波

1. 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院心內(nèi)科，上海市心血管病研究所，上海 200032 2. 濟(jì)寧醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科，濟(jì)寧 272000

擴(kuò)張型心肌病(dilated cardiomyopathy，DCM)主要表現(xiàn)為心腔擴(kuò)大及收縮功能下降引起的心臟收縮功能減退，是心力衰竭及心臟移植的常見病因[1]，患病率超過0.04%[2]，1年內(nèi)死亡率高達(dá)30%、5年生存率僅50%[1]。隨著分子遺傳學(xué)的發(fā)展，已發(fā)現(xiàn)超過100個基因與DCM有關(guān)[3]。在DCM患者中，家族性DCM占25%～30%，建議家族性DCM的所有家系成員行基因檢測[4]。目前發(fā)現(xiàn)與家族性DCM有關(guān)的基因超過60個，高頻致病基因主要包括肌聯(lián)蛋白Titin(TTN)、核纖層蛋白 A/C(LMNA)、β肌球蛋白重鏈7(MYH7)、肌質(zhì)RNA結(jié)合基序蛋白20(RBM20)、心臟鈉離子通道α亞基(SCN5A)等[5]。

SCN5A基因編碼心臟鈉離子通道，而心臟鈉離子通道是心肌細(xì)胞動作電位的重要組成部分，因此最早關(guān)于SCN5A突變的報道常與心律失常有關(guān)[6]。以往認(rèn)為SCN5A通過致心律失常間接引發(fā)心臟擴(kuò)大。2008年本課題組[7]在一DCM伴房室傳導(dǎo)阻滯(atrioventricular block, AVB)的家系中發(fā)現(xiàn)了SCN5A的一個新突變A1180V，并觀察到A1180V突變可直接影響心肌細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)而損傷心肌，導(dǎo)致心臟擴(kuò)大。這一發(fā)現(xiàn)為SCN5A直接引起DCM提供了證據(jù)。同時，本課題組[7-8]還發(fā)現(xiàn)A1180V突變攜帶者表現(xiàn)出心率依賴性的心電圖參數(shù)異常，這與A1180V突變型鈉通道的電生理異常相一致，提示心率增加可能會促進(jìn)突變攜帶者疾病表型出現(xiàn)。

2012年隨訪該家系時發(fā)現(xiàn)，盡管第3代成員中僅有1例突變攜帶者出現(xiàn)Ⅲ度AVB，仍建議所有突變攜帶者盡量避免勞累或從事重體力勞動，避免心率過快[9]。本次隨訪距最初發(fā)現(xiàn)該家系已14年，本次隨訪旨在進(jìn)一步探討SCN5A基因A1180V突變導(dǎo)致DCM的致病規(guī)律并找尋防治策略?，F(xiàn)將隨訪情況報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 參考2007年和2012年該DCM伴AVB家系成員的臨床資料及測序結(jié)果[7,9]，經(jīng)復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)(B2021-382R)，取得所有健在對象的同意并簽署知情同意書后，于2021年對該家系中健在的6名A1180V突變攜帶者和7名非突變攜帶者再次隨訪，予以詢問病史、體格檢查、12導(dǎo)聯(lián)心電圖及超聲心動圖檢查。同時回顧性分析該家系中10名突變攜帶者(包括3名已故突變攜帶者)，7名非突變攜帶者及1名已故基因型不詳成員的臨床資料，了解A1180V突變所致DCM的病情進(jìn)展特點。隨訪該家系共3代，主要為先證者及其一、二級親屬：其父親及子女3人，同父母的2個胞弟和1個胞妹及各自的子女。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) DCM的診斷參考2018年《中國擴(kuò)張型心肌病診斷和治療指南》[5]，以超聲心動圖為診斷依據(jù)。(1)心臟擴(kuò)大：早期左心室擴(kuò)大，后期各心腔均擴(kuò)大，常合并二尖瓣和三尖瓣反流、肺動脈高壓；(2)左室壁運(yùn)動減弱：絕大多數(shù)左室壁運(yùn)動彌漫性減弱、室壁相對變薄，可合并右室壁運(yùn)動減弱；(3)左室收縮功能下降：左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction, LVEF)<45%、左室短軸縮短率(left ventricular fractional shortening, LVFS)<25%，合并右室收縮功能下降時，三尖瓣收縮期位移(tircuspid annular plane systolic excursion，TAPSE)<1.7 cm、右室面積變化分?jǐn)?shù)(fractional area change，F(xiàn)AC)<35%；(4)其他：附壁血栓多發(fā)生在左室心尖部。

AVB的診斷參考第9版《內(nèi)科學(xué)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)，以心電圖為診斷依據(jù)。Ⅰ度AVB：每個P波后均有QRS波，PR間期>0.20 s。Ⅱ度Ⅰ型AVB：(1)PR間期進(jìn)行性延長，直至一個P波下傳受阻；(2)相鄰RR間期進(jìn)行性縮短，直至心室波脫漏；(3)包含受阻P波在內(nèi)的RR間期小于正常竇性PP間期的2倍。Ⅲ度AVB：(1)心房心室活動各自獨立；(2)心房率快于心室率；(3)心室起搏點多位于阻滯部位稍下方。

2 結(jié) 果

2.1 先證者及已死亡家庭成員臨床資料 先證者(Ⅱ-1，A1180V攜帶者)：37歲因心悸不適首診為Ⅰ度AVB，超聲心動圖結(jié)果無異常；41歲超聲心動圖提示心臟擴(kuò)大，伴發(fā)Ⅲ度AVB和房顫；47歲時安裝起搏器，但心功能仍繼續(xù)惡化，55歲因嚴(yán)重心力衰竭死亡。先證者父親(Ⅰ-2，基因型不詳)：約35歲時出現(xiàn)心悸、氣短等不適，體力活動受限，47歲心電圖提示Ⅲ度AVB，51歲時因“心臟病”(具體不詳)死亡。先證者弟弟(Ⅱ-3，A1180V攜帶者)：37歲首診為Ⅰ度AVB，40歲進(jìn)展為Ⅲ度AVB，約5年后發(fā)展為DCM伴發(fā)Ⅲ度AVB，53歲時因心衰死亡。家系圖見圖1。

圖1 擴(kuò)張型心肌病伴房室傳導(dǎo)阻滯家系圖 “↓”為先證者；“﹢”為A1180V突變攜帶者；“-”為無突變者；“/”為已死亡。方框為男性；圓圈為女性。

2.2 家系其他A1180V突變攜帶者隨訪資料 A1180V突變攜帶者Ⅱ-7、Ⅲ-1、Ⅲ-2、Ⅲ-3、Ⅲ-4、Ⅲ-5、Ⅲ-6、Ⅲ-13在隨訪14年期間，疾病表型逐漸出現(xiàn)并加重。

先證者妹妹(Ⅱ-7)37歲初診為Ⅰ度AVB，41歲進(jìn)展為Ⅲ度AVB，常伴一過性黑朦；2007年(53歲)發(fā)現(xiàn)心臟擴(kuò)大；2012年(58歲)發(fā)現(xiàn)病癥進(jìn)一步加重。自訴常感胸悶乏力、體力活動明顯受限。體格檢查發(fā)現(xiàn)心臟擴(kuò)大，心電圖示Ⅲ度AVB，超聲心動圖示全心擴(kuò)大、二尖瓣和三尖瓣中重度反流、中度肺動脈高壓、LVEF僅為36%。2012年隨訪時建議其盡快植入起搏器，但由于其顧慮費用一直拖延治療，于當(dāng)年猝死。

先證者女兒(Ⅲ-1)31歲時表現(xiàn)為Ⅰ度AVB；35歲時未發(fā)現(xiàn)心臟擴(kuò)大；2012年(42歲)隨訪自訴偶感不適，體力活動輕度受限，心電圖示Ⅲ度AVB，超聲心動圖提示左心擴(kuò)大、多瓣膜輕度反流；2019年(49歲)因房撲伴Ⅲ度AVB植入單腔起搏器；2021年(51歲)隨訪時，心電圖示起搏心律呈VVI模式，心率60 次/min，超聲心動圖提示心房稍大、室壁收縮活動正常、LVEF為66%。

先證者雙胞胎兒子(Ⅲ-2、Ⅲ-3)2007年經(jīng)病史詢問和體檢均未發(fā)現(xiàn)明顯異常；2012年(33歲)均自訴偶感心悸不適，重體力勞動受限，心電圖示Ⅰ度AVB，超聲心動圖示三尖瓣微量反流。Ⅲ-2于2020年(41歲)診斷為Ⅲ度AVB，行雙腔起搏器植入術(shù)；2021年(42歲)隨訪時心電圖為竇性心律、VAT模式起搏，心率70 次/min，超聲心動圖示左室臨界大小、室間隔增厚(14 mm)、室壁收縮活動未見異常、LVEF為65%。Ⅲ-3于2018年(39歲)診斷為Ⅲ度AVB，行雙腔起搏器植入術(shù)；此次隨訪時，心電圖示竇性心律、VAT模式起搏、心率73次/min，超聲心動圖提示左房臨界大小、室間隔增厚(13 mm)、室壁收縮活動未見異常、LVEF為62%。

先證者弟弟(Ⅱ-3)的三位女兒(Ⅲ-4、Ⅲ-5、Ⅲ-6)均為突變攜帶者，在2012年隨訪時均無不適癥狀，心電圖及超聲心動圖檢查無異常。Ⅲ-5于2015年(38歲) 發(fā)現(xiàn)Ⅰ度AVB，未予重視，近年體力勞動多。此次隨訪主訴乏力癥狀明顯，心電圖示已發(fā)展為Ⅲ度AVB，起搏器尚未植入，建議患者盡快行起搏器植入術(shù)；超聲心動圖提示雙房增大，輕度二尖瓣、三尖瓣反流，室壁收縮活動未見異常。此次隨訪時，Ⅲ-4(47歲)和Ⅲ-6(39歲)雖無不適主訴，但心電圖均出現(xiàn)Ⅰ度AVB，PR間期長達(dá)300 ms，建議其密切隨訪心電圖；超聲心動圖僅見輕度二尖瓣、三尖瓣反流，心臟大小及功能均正常。

先證者妹妹(Ⅱ-7)的女兒(Ⅲ-13)25歲時心電圖提示PR間期處于臨界值；2012年(30歲)隨訪進(jìn)展為Ⅱ度Ⅰ型AVB，超聲心動圖無異常表現(xiàn)。但該成員未能參加此次隨訪。

2.3 攜帶者總體表現(xiàn) 分析該家系所有A1180V突變攜帶者(包括已死亡的Ⅱ-1、Ⅱ-3和Ⅱ-7)的臨床特點(表1)發(fā)現(xiàn)，A1180V突變攜帶者常因心悸乏力、運(yùn)動耐受力下降就診，接診時心電圖表現(xiàn)為Ⅰ度AVB，平均診斷年齡為(36±4.42)歲，此后病情多逐漸加重，進(jìn)展為心臟擴(kuò)大伴Ⅲ度AVB。但是，2012年至2021年，攜帶者出現(xiàn)Ⅲ度AVB和DCM的趨勢在延緩。

表 1 該家系中A1180V突變攜帶者的此次隨訪資料

2.4 A1180V突變非攜帶者情況 A1180V突變非攜帶者Ⅱ-5、Ⅲ-7、Ⅲ-8、Ⅲ-9、Ⅲ-10、Ⅲ-11、Ⅲ-12經(jīng)詢問病史、體格檢差、心電圖及超聲心動圖等均未發(fā)現(xiàn)明顯異常。

3 討 論

3.1 A1180V突變攜帶者病情進(jìn)展差異原因 雖然隨著年齡增長，A1180V突變攜帶者的癥狀逐漸出現(xiàn)并加重，多在約36歲診斷為Ⅰ度AVB，隨后逐漸進(jìn)展為Ⅲ度AVB伴心臟擴(kuò)大，但是體力勞動程度影響其進(jìn)展。Ⅲ-1作為第3代的最長者，平素性格溫和，不喜勞作，此次隨訪時已51歲，雖然發(fā)現(xiàn)Ⅲ度AVB的年齡與長輩相似，但是此次隨訪時其心臟收縮功能仍未見明顯減弱且左室不大。而其父親在41歲時即有心臟擴(kuò)大和心衰表現(xiàn)，說明出現(xiàn)DCM前及時植入起搏器改善Ⅲ度AVB、避免重體力勞動和注意控制心率使該攜帶者出現(xiàn)DCM的年齡較長輩至少延后10年。Ⅲ-4、Ⅲ-5、Ⅲ-6三姐妹中Ⅲ-5的病情發(fā)展最快。詢問病史發(fā)現(xiàn)，Ⅲ-5平時參與重體力勞動多。另外，雖然Ⅲ-13此次未能參加隨訪，但2012年隨訪時發(fā)現(xiàn)該成員常參與體育比賽項目，其心電圖出現(xiàn)異常的年齡要明顯早于其他攜帶者。因此，對于A1180V突變攜帶者，后天通過控制心率、避免情緒激動和避免重體力勞動能有效延緩疾病的發(fā)生和進(jìn)展。此次隨訪過程中，反復(fù)對突變攜帶者強(qiáng)調(diào)控制心率和避免重體力勞動的重要性。

先證者的3位子女(Ⅲ-1、Ⅲ-2、Ⅲ-3)均已出現(xiàn)Ⅲ度AVB并及時植入起搏器，雖然3人均已超過其父發(fā)生DCM的年齡，但此次隨訪未發(fā)現(xiàn)心臟功能異常，日常生活中未出現(xiàn)相關(guān)不適，而其父在植入起搏器后心臟功能仍持續(xù)惡化并死亡。這種表現(xiàn)的原因可能為：(1)先證者植入起搏器時已出現(xiàn)DCM表型，貽誤了治療時機(jī)，而其3位子女植入起搏器時心臟功能均正常；(2)3位子女已遵醫(yī)囑，不再從事重體力勞動，避免勞累。因此，對突變攜帶者定期隨訪、發(fā)現(xiàn)問題及早干預(yù)、避免重體力勞動是延緩出現(xiàn)DCM表型的重要策略?？刂菩穆屎捅苊庵伢w力勞動對于DCM患者均適用，而對于該家系攜帶者，這一措施應(yīng)在其沒有出現(xiàn)心臟擴(kuò)大、甚至沒有出現(xiàn)AVB前就進(jìn)行預(yù)防，即A1180V突變的年輕攜帶者應(yīng)盡早控制心率。該策略符合A1180V突變的電生理特性[7]。

3.2 SCN5A突變致心臟功能障礙機(jī)制 目前已發(fā)現(xiàn)多個SCN5A突變和DCM有關(guān)，如R225W、R225P、R814W和R219H等[10-12]。雖然SCN5A突變對DCM的致病性已明確，但具體機(jī)制目前仍未明確。除了A1180V突變導(dǎo)致鈣穩(wěn)態(tài)失衡引起DCM外[7]，本課題組在散發(fā)性DCM患者中發(fā)現(xiàn)，SCN5A的另外3個錯義突變(R225Q、A226V和I1448N)編碼的蛋白均位于心臟鈉通道電壓感受器結(jié)構(gòu)域Ⅰ的S4部位(DⅠ-S4)。通過膜片鉗技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，突變的鈉通道中峰值鈉電流密度減小，進(jìn)而導(dǎo)致心肌細(xì)胞受損[13]。另有研究[14]發(fā)現(xiàn)，SCN5A突變可產(chǎn)生陽離子泄露的門孔電流，這種泄露電流與心律失常及心臟擴(kuò)大有關(guān)。上述研究提示，SCN5A突變引起的心臟鈉通道功能減弱或增強(qiáng)均可能引起DCM。功能減弱的突變鈉通道可能通過干擾細(xì)胞骨架蛋白結(jié)合導(dǎo)致心肌收縮活動減弱，同時通過引起心肌細(xì)胞電機(jī)械耦聯(lián)異常導(dǎo)致心臟擴(kuò)大；功能增強(qiáng)的突變鈉通道主要影響浦肯野系統(tǒng)，使浦肯野細(xì)胞復(fù)極化不完全，使心室動作電位過早出現(xiàn)，進(jìn)而導(dǎo)致DCM[15-16]。不同SCN5A突變致DCM的具體機(jī)制還需要通過構(gòu)建相應(yīng)的轉(zhuǎn)基因動物模型來進(jìn)一步分析。

此外，先證者的3位子女(Ⅲ-1、Ⅲ-2、Ⅲ-3)和先證者胞弟的3位女兒(Ⅲ-4、Ⅲ-5、Ⅲ-6)同為A1180V突變攜帶者，但先證者3位子女AVB表型出現(xiàn)較早，提示母親的遺傳因素可能對疾病發(fā)展發(fā)揮作用，也可能存在寡基因(主效基因和微效基因)的互相作用。2019年，Science雜志報道的一個寡基因遺傳導(dǎo)致左室致密化不全心肌病家系中，先證者父親攜帶MYH7和MKL2兩個突變且有表型，母親攜帶NKX2-5突變，父母均無癥狀，但先證者和其2個同胞均出現(xiàn)心臟發(fā)育異常[17]。DCM是否存在類似的寡基因遺傳致病機(jī)制目前尚鮮見報道。本課題組隨訪的A1180V突變家系中，第3代是否受到母親基因的影響而使來自父親A1180V突變的表型加重或減弱尚不明確，還需要采取更詳盡的全基因組或全外顯子測序方法進(jìn)一步分析。

綜上所述，本研究通過對該家系長達(dá)14年的隨訪，進(jìn)一步證實了A1180V突變的致DCM作用。隨訪結(jié)果提示，定期行心電圖和超聲心動圖檢查有助于發(fā)現(xiàn)A1180V突變攜帶者的早期病變；避免重體力勞動及情緒激動，Ⅲ度AVB患者在尚未發(fā)生心衰前盡早干預(yù)并植入起搏器，有助于延緩甚至預(yù)防疾病進(jìn)展。本課題組會對該家系成員繼續(xù)進(jìn)行隨訪，追蹤年輕攜帶者是否會出現(xiàn)DCM表型，以深入探討A1180V突變與DCM表型的關(guān)系。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。