王修遠， 楊 驥

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院皮膚科，上海 200032

系統(tǒng)性硬皮病(systemic sclerosis，SSc)主要可分為彌漫型(diffuse cutaneous SSc，dcSSc)與局限型(limited cutaneous SSc，lcSSc)。dcSSc病程一般包括6～12個月的皮膚增厚期，1～4年或更久的纖維化期/硬化期和隨后的持續(xù)萎縮期。硬皮病個體差異大，每例患者每個階段的持續(xù)時間可能不同。lcSSc患者皮膚厚度的改變多較dcSSc不明顯[1]。

對于SSc患者，早期廣泛而迅速的皮膚受累通常與更嚴重的內(nèi)臟受累和更高的死亡率相關(guān)[2-3]。因此，對SSc患者皮膚硬度的客觀、準確和適時的評估對疾病診斷、治療效果評估以及預(yù)后判斷都有積極的指導(dǎo)價值。本文對SSc病情評估方法和技術(shù)作一綜述。

1 皮膚硬度評估量表

20世紀80年代，匹茲堡大學(xué)Rodnan開發(fā)了一種通過觸診全身26個皮膚部位(雙側(cè)指背、手背、前臂、上臂、大腿、小腿、足背、趾背、胸部、肩部，前額，胸壁，腹壁，頸部，上背部，下背部)，并且每個部位以觸診厚度為基準給予0～4分的評分量表(Rodnan量表)，將其用于評估SSc患者的皮膚受累情況。隨后，Rodnan的同事修改了該量表，去除了9個不易達成共識的皮膚判定部位(即雙側(cè)趾背、胸部、肩部，上背部，下背部及頸部)，并將每個部位評分修改為0～3分，即改良Rodnan評分(the modified Rodnan skin score，MRSS)。0分：皮膚無增厚硬化表現(xiàn)；1分：輕度增厚；2分：中度增厚；3分：重度增厚，用手捏無法形成皮膚褶皺(圖1)。目前，MRSS不僅用于SSc患者皮膚狀態(tài)的評估，而且可提示內(nèi)臟病變嚴重程度及治療效果[4-5]。因此，MRSS是目前評估SSc皮膚硬化的金標準。

圖 1 MRSS評分部位及各分值皮膚表現(xiàn)

但作為需要臨床醫(yī)生通過觸診來進行評判的方式，MRSS存在以下不足：(1)過度依賴于觀察者的個人經(jīng)驗和判斷，觀察者自身及觀察者間差異大；(2)觸診不能對皮膚硬度進行定量化；(3)無法精確判斷皮膚硬化與增厚的區(qū)別；(4)有時在同一評分區(qū)域內(nèi)存在不同的皮膚硬度表現(xiàn)，但觀察者必須給出1個固定分數(shù)；(5)難以捕捉早期或微小的皮膚改變；(6)對隨時間改變的皮膚硬化不敏感。

2 手持式硬度計

硬度計是一種評估皮膚硬度的有效儀器。一項多中心試驗[6]證實，硬度計測試結(jié)果有很高的可靠性，其評分與MRSS(腹部、足部、手指部位表現(xiàn)略差)，超聲皮膚厚度，透明膠原含量密切相關(guān)。硬度計評估在觀察者自身及觀察者間差異小，重復(fù)性好。Moon等[7]對31例SSc患者以手持數(shù)字硬度計(美國雷克斯邵氏硬度計，OO型)進行評估，結(jié)果表明17個位點除胸部、腹部和小腿外，其余評估結(jié)果均與MRSS顯著相關(guān)，因此推薦用硬度計對這些部位進行測量。但相較于dcSSc，lcSSc患者由于皮膚受累局限，總體評分偏低，硬度計與MRSS評分的關(guān)聯(lián)性較弱。

硬度計能無創(chuàng)、安全、有效地定量評估皮膚硬度，但仍需要更大樣本的臨床研究確定測量部位、規(guī)范測量方式，并提高其在有骨性突起部位的測量靈敏度。

3 超 聲

3.1 二維超聲 高頻超聲已被用于評估SSc患者皮膚受累情況。李紅艷等[8]對31例SSc患者與31例健康人用18 MHz超聲探頭記錄前臂、手指、手背、小腿和胸壁5個部位的皮膚厚度總和(total skin thickness，TST)，并進行MRSS評分。結(jié)果顯示，SSc患者TST高于健康人，SSc患者TST與MRSS正相關(guān)(P=0.02)，且部分MRSS 0分患者的皮膚厚度高于健康人 (P<0.01)，說明超聲評估可能較MRSS更客觀、靈敏。

SSc的早期診斷十分重要，超聲檢查有利于發(fā)現(xiàn)早期皮膚水腫、增厚。Nezafati等[9]認為，超聲有助于區(qū)分SSc的不同分期。然而，一項研究[10]對1955年至2010年關(guān)于超聲評估SSc患者皮膚改變的114篇文章進行評價發(fā)現(xiàn)，雖然超聲測量皮膚厚度可靠，但其測得的皮膚厚度與MRSS無相關(guān)性，因此其臨床意義需要進一步考證。能否應(yīng)用超聲區(qū)分SSc的不同階段也需要更多證據(jù)。近年來有研究[11]對30篇相關(guān)文獻進行了綜合分析，發(fā)現(xiàn)超聲對于發(fā)現(xiàn)皮膚早期受累有重要意義，但也認為超聲測得的皮膚厚度與MRSS評分結(jié)果并不完全一致。因此，對于SSc超聲測量結(jié)果與其組織病理學(xué)、生物學(xué)，尤其是硬度的相關(guān)性的進一步研究有積極意義。并且，目前相關(guān)試驗有較大的異質(zhì)性，對皮膚厚度定義(大部分學(xué)者認為應(yīng)測量真皮厚度)，測量的部位、數(shù)量，圖像的獲取，設(shè)備型號，參數(shù)調(diào)整，參考值范圍的設(shè)定等都需要更多試驗來規(guī)范和統(tǒng)一。

3.2 超聲剪切波彈性成像技術(shù)(ultrasound shear-wave elastography，US-SWE) 目前，US-SWE應(yīng)用于SSc評估較少。Yang等[12]對60例SSc患者及60例健康人用US-SWE進行了皮膚彈性系數(shù)與厚度測定。發(fā)現(xiàn)不論是否進行皮膚厚度標準化，SSc患者皮膚的彈性系數(shù)都高于對照組，標準化后的彈性系數(shù)對患者手指、左前臂、腹部、右前臂、胸部(精確性相對由強至弱)的評估較為準確，測得皮膚硬度及厚度與MRSS評分相關(guān)聯(lián)，因此認為該方法用于評估SSc患者皮膚硬化程度可靠。

Liu等[13]用超聲對28例dcSSc患者和15例健康人MRSS 評分中17個位點皮膚進行量化，將dcSSc皮膚反射分為等回聲、低回聲和高回聲，比較等回聲組、低回聲組、高回聲組和對照組皮膚厚度、聲輻射力脈沖成像(acoustic radiation force impulse，ARFI)表現(xiàn)和MRSS評分。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，dcSSc患者皮膚厚度在等回聲、低回聲和高回聲組依次增加；高回聲組ARFI量化值較等回聲組明顯升高(P<0.001)；低回聲、高回聲組MRSS評分高于等回聲組。等回聲患者與對照組皮膚超聲回聲和厚度差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但等回聲組患者的ARFI量化值顯著高于對照組，可見ARFI量化檢測皮膚變化較皮膚超聲更敏感。皮膚的回聲特點與皮膚厚度、硬度和MRSS評分相關(guān)。

總之，US-SWE應(yīng)用于SSc不僅較傳統(tǒng)超聲更可靠，且能定量真皮特性。但是，US-SWE需要更高的測量時間成本與經(jīng)濟成本，也需要建立包括機器參數(shù)、型號、測量部位及數(shù)量的標準體系。

4 光學(xué)相干層析成像技術(shù)(optical coherence tomography, OCT)

近年來，有學(xué)者嘗試使用OCT技術(shù)量化皮膚纖維化。OCT的工作原理類似于超聲，區(qū)別在于其測量的是回波延遲和反射紅外線光的強度而非聲波。Pires等[14]選取了33例SSc患者(包括18例lcSSc、15例dcSSc)以及35例健康人，對其進行雙側(cè)前臂及手指的OCT掃描及MRSS評估，并使用Matlab程序從OCT成像中捕捉300 μm深度的組織光密度(OD300)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：SSc患者前臂的空氣皮膚交界處的皺紋圖像與對照組有明顯差異；SSc患者前臂皮膚真皮表皮交界處(dermo-epidermal junction，DEJ)的散射強度明顯低于對照組，且在300 μm深度，SSc患者的光子衰減度也更高；手指與前臂OD300與MRSS負相關(guān)。Abignano等[15]對比了22例SSc患者(21例dcSSc、1例lcSSc)與22例健康人受累皮膚及正常皮膚的OCT圖像及OD值，發(fā)現(xiàn)SSc患者受累的表皮紋理較對照組更均勻，DEJ更難被識別，真皮乳頭層(papillary dermis，PD)和網(wǎng)狀層(reticular dermis，RD)交界不明顯，血管僅有少量可視，OD值較對照組明顯減小。

作為嘗試應(yīng)用于評估SSc患者的新技術(shù)，OCT的優(yōu)勢在于：超高的分辨率(約為超聲的50倍)，使其能夠進行原位皮膚的清晰實時2D、3D成像；高顯微結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)采集率；不產(chǎn)生有害輻射；操作便捷，掃描每個部位僅持續(xù)數(shù)秒鐘，而超聲掃描所有檢查點位需25～30 min。但是，OCT應(yīng)用于SSc的臨床價值及對于皮膚變化的敏感性仍有待進一步的研究。

5 MRI和磁共振彈性成像(magnetic resonance elastography,MRE)

MRI通過測量皮膚的“硬化”信號可以對SSc患者皮膚的硬化程度進行評估。而MRE在MRI技術(shù)中引入聲波，聲波在組織內(nèi)傳播時產(chǎn)生質(zhì)點位移，位移大小則與物體硬度有關(guān)，獲得的MRE圖像經(jīng)過處理可得組織硬度(彈性)的量化圖。但MRI與MRE技術(shù)由于時間與經(jīng)濟成本偏高，在SSc皮膚硬化程度的臨床評估中幾乎無嘗試，其效益有待進一步驗證。

6 電子毛細血管鏡(nailfold video capillaroscopy，NVC)

微血管損傷及功能障礙是SSc早期形態(tài)標志，甲襞毛細血管的異常通常與SSc嚴重程度有一定聯(lián)系[16]。而NVC是目前檢測和分析微血管形態(tài)的最佳方法。Ruaro等[17]等根據(jù)Cutolo分級標準，用NVC對受試者的甲襞毛細血管狀態(tài)進行評估，并進行早期、活動前、晚期分級評價，與MRSS及超聲結(jié)果比較，結(jié)果顯示NVC的分級結(jié)果與MRSS及超聲結(jié)果正相關(guān)(P<0.05)，提示微血管損傷進展與皮膚硬化程度存在相關(guān)性。NVC評估無創(chuàng)安全、迅速簡便，但不能對皮膚硬化程度進行定量，而對患者整體病情進展有較好的評估意義。

綜上所述，除了依靠觸診的MRSS，超聲、OCT、MRI等技術(shù)對評估SSc患者皮膚變化也有一定價值，但也有其局限性(表1)，且常受限于病例及檢測條件，目前其應(yīng)用方式及臨床價值仍未確定，尚需要進一步研究。同時，對于皮膚硬度測定，也有待開發(fā)一種較觸診更精確、敏感，而較超聲等技術(shù)應(yīng)用更簡便，測量數(shù)據(jù)能上傳計算機、手機等終端設(shè)備進行分析的定量方法。使SSc患者皮膚硬度隨訪像高血壓患者血壓、糖尿病患者血糖隨訪一樣簡便，是皮膚科該領(lǐng)域未來努力的方向。

表 1 各評估方法優(yōu)缺點比較

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。