羅潤嬌 杜欣為 龔霄雷 陳一瑋 郝澤東 王 偉

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心心胸外科(上海 200127)

先天性心臟?。╟ongenital heart disease，CHD）是臨床常見的先天性畸形，手術(shù)為其主要治療方式[1]。與其他外科治療一樣，醫(yī)院感染是最常見的并發(fā)癥和致死原因之一[2]。CHD 患兒由于原發(fā)疾病嚴(yán)重、免疫力低、身體狀況及營養(yǎng)狀態(tài)差，更容易發(fā)生醫(yī)院感染。術(shù)后醫(yī)院感染會導(dǎo)致住院時間延長，康復(fù)延遲，并增加疾病痛苦和醫(yī)療費用，嚴(yán)重時甚至危及生命。不同臨床研究中CHD患兒醫(yī)院感染的發(fā)生率差異較大，約為16.4%～30.8%；發(fā)生醫(yī)院感染兒童的死亡率為11.0%，而非感染兒童的死亡率僅為2.0%[3-5]。因此，探索患兒術(shù)后醫(yī)院感染的風(fēng)險因素有助于制定預(yù)防感染措施，減少術(shù)后并發(fā)癥。目前，臨床診斷醫(yī)院感染的標(biāo)志物主要包括外周血白細(xì)胞計數(shù)（WBC）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、白細(xì)胞介素6（IL-6）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）等。近年來認(rèn)為中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）是一種比單個血細(xì)胞計數(shù)絕對值更穩(wěn)定的炎癥性生物標(biāo)志物，簡單易獲取，且與多種心血管疾病的預(yù)后密切相關(guān)[6-7]。還有報道顯示較高的NLR與童年晚期較差的心血管狀況有關(guān)[8]。但目前關(guān)于NLR的研究大多來自成人，在兒童尤其是CHD患兒中較少。本研究旨在探討接受心臟手術(shù)的CHD 患兒術(shù)前NLR 及其他因素與醫(yī)院感染之間的關(guān)系。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究為回顧性隊列研究，研究納入2006 年1月1 日至2017 年12 月31 日在上海兒童醫(yī)學(xué)中心接受心臟手術(shù)的CHD患兒。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡<18歲，且確診為CHD者；②符合CHD手術(shù)指征，且均在體外循環(huán)（cardiopulmonary bypass，CPB）下行心內(nèi)直視手術(shù)；③有可獲取的NLR數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：川崎病、風(fēng)濕病等后天因素所致心臟病者。

根據(jù)NLR 隨年齡增長分布的變化拐點將所有患兒分為兩組（＜224天和≥224天）[9]；并參照2003年衛(wèi)生部的醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]，再將＜224 天以及≥224 天患兒分別分為感染組和未感染組。感染判定標(biāo)準(zhǔn)：有感染的癥狀體征或影像學(xué)表現(xiàn)以及微生物學(xué)感染的證據(jù)，血或其他送檢標(biāo)本培養(yǎng)陽性。

本研究獲醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（編號：SCMCIRB-K2016047）。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 采用回顧性調(diào)查方法，從臨床數(shù)據(jù)庫提取醫(yī)院感染風(fēng)險因素，包括年齡、性別、CPB持續(xù)時間、早產(chǎn)、心臟手術(shù)史、美國胸外科醫(yī)師學(xué)會（society of thoracic surgeons，STS）風(fēng)險評級[11]、體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）Z評分[12]、是否延遲關(guān)胸和存在術(shù)前感染[13]及術(shù)前實驗室檢查等臨床資料，比較患兒的基線特征，分析CHD 患兒心臟手術(shù)后醫(yī)院感染率及風(fēng)險因素。對于30天內(nèi)有多次手術(shù)記錄的患兒，僅納入最后1次心臟手術(shù)，既往手術(shù)記錄記為手術(shù)史。

1.2.2 實驗室檢查 患兒均于初次入院時空腹采集靜脈血2 mL，EDTA-K 2 抗凝，于標(biāo)本采集4小時內(nèi)使用全自動血液分析儀（日本希森美康，XS 500 i）、全自動生化分析儀（美國貝克曼庫爾特，DxC 600）和配套試劑進行血常規(guī)和生化檢測。收集所有患兒相關(guān)血液檢查結(jié)果，包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT，正常值范圍0～40 U/L）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST，正常值范圍0～40 U/L）、堿性磷酸酶（ALP，正常值范圍45～125 U/L）、血清肌酐（Scr，正常值范圍24.9～69.7 μmol/L）、白細(xì)胞計數(shù)[WBC，正常值范圍（5.0～12.0）×109/L]、淋巴細(xì)胞計數(shù)[正常值范圍（0.8～4.0）×109/L]、中性粒細(xì)胞計數(shù)[正常值范圍（2.5～7.5）×109/L]等。以中性粒細(xì)胞計數(shù)除以淋巴細(xì)胞計數(shù)計算NLR；以淋巴細(xì)胞計數(shù)除以WBC計算淋巴細(xì)胞白細(xì)胞比值（LWR，正常值范圍0.2～0.4）；以中性粒細(xì)胞計數(shù)除以WBC 計算中性粒細(xì)胞白細(xì)胞比值（NWR，正常值范圍0.5～0.7）。上述指標(biāo)結(jié)果不在正常值范圍則定義為異常。

1.2.3 致病菌培養(yǎng) 血培養(yǎng)采用全自動血液培養(yǎng)儀（BD，BACTEC FX），局部分泌物（如痰、尿等）采用全自動微生物分析儀（法國梅里埃，VITEK 2 COMPAC），由專業(yè)技術(shù)人員按照美國臨床實驗室標(biāo)準(zhǔn)化研究所（CLSI）頒布的標(biāo)準(zhǔn)[14]進行操作和鑒定。所有實驗室數(shù)據(jù)均來自醫(yī)院的電子病歷，所有檢測均在上海兒童醫(yī)學(xué)中心完成。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。由于中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞比例隨年齡增長存在兩次交叉現(xiàn)象[9]，所以NLR 隨年齡增長呈現(xiàn)先下降后上升的趨勢。本研究以年齡作為因子，NLR作為結(jié)局，利用多項式線性回歸進行擬合得到擬合函數(shù)：NLR=0.56649-0.00025981×年齡+0.0000005801263×年齡2，根據(jù)得到的一元二次函數(shù)求得最優(yōu)解，即NLR 的變化拐點在224 天。非正態(tài)分布計量資料以中位數(shù)（P25～P75）表示，組間比較采用秩和檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)（百分比）表示，組間比較采用χ2檢驗。采用二分類logistic 回歸分析CHD患兒術(shù)后發(fā)生醫(yī)院感染的風(fēng)險因素，以向前逐步回歸法納入變量。通過受試者工作特征（ROC）曲線分析NLR 對于患兒術(shù)后發(fā)生醫(yī)院感染的預(yù)測價值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

共納入11 937 例CHD 患兒，男6 746 例、女5 191例，中位年齡316.0（175.0～838.0）天。其中＜224天患兒4 335例，男2 492例、女1 843例，中位年齡139.0（98.0～184.0）天；≥224 天患兒7 602例，男4 254例、女3 348例，中位年齡602.0（339.0～1 205.8）天。共1 325 例（11.1%）患兒發(fā)生醫(yī)院感染，其中＜224天患兒830例（19.15%），≥224天患兒495 例（6.51%），＜224 天患兒的醫(yī)院感染率高于≥224 天患兒，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=446.63，P＜0.001）。

2.2 感染組與未感染組臨床特征比較

與未感染組相比，＜224 天患兒感染組NLR 偏高，年齡較小，CPB持續(xù)時間較長，BMI-Z評分較低，STS風(fēng)險評級≥3、有術(shù)前感染的比例較高，淋巴細(xì)胞計數(shù)、LWR、NWR 異常的比例較低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

與未感染組相比，≥224 天患兒感染組年齡較小，CPB持續(xù)時間較長，BMI-Z評分較低，STS風(fēng)險評級≥3，有心臟手術(shù)史，延遲關(guān)胸，術(shù)前感染以及ALT、AST、WBC、中性粒細(xì)胞計數(shù)異常的比例較高，淋巴細(xì)胞計數(shù)、LWR 異常的比例較低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1、2。

表1 患兒感染組與未感染組＜224天基線特征比較

表2 患兒感染組與未感染組≥224天基線特征比較

2.3 醫(yī)院感染風(fēng)險因素分析

將單因素分析中P＜0.05變量以向前逐步回歸納入二分類logistic 回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，NLR 水平高、CPB持續(xù)時間長、術(shù)前有感染、STS風(fēng)險評級≥3是＜224 天患兒術(shù)后發(fā)生醫(yī)院感染的獨立風(fēng)險因素（P＜0.05）；而年齡大、LWR異常是＜224天患兒術(shù)后發(fā)生醫(yī)院感染的獨立保護因素（P＜0.05）。見表3。心臟手術(shù)史、術(shù)前有感染、STS 風(fēng)險評級≥3、ALT異常、AST 異常是≥224 天患兒術(shù)后發(fā)生醫(yī)院感染的獨立風(fēng)險因素（P＜0.05）；而年齡大、BMI-Z評分高以及LWR異常是≥224天患兒術(shù)后發(fā)生醫(yī)院感染的獨立保護因素（P＜0.05）。見表4。

表3 Logistic逐步回歸分析<224天患兒醫(yī)院感染發(fā)生風(fēng)險因素

表4 Logistic逐步回歸分析≥224天患兒醫(yī)院感染發(fā)生風(fēng)險因素

2.4 NLR對于＜224天患兒術(shù)后發(fā)生醫(yī)院感染預(yù)測價值

NLR對于＜224天患兒術(shù)后發(fā)生醫(yī)院感染的曲線下面積（AUC）為0.594（95%CI：0.572～0.617），當(dāng)NLR>0.542 時，其診斷醫(yī)院感染的靈敏度為41.8%，特異度為73.6%。

3 討論

CHD 是常見的致死性先天性畸形，醫(yī)院感染是CHD 患兒心臟手術(shù)后發(fā)病和死亡的主要原因之一[2]。本研究中CHD 患兒術(shù)后總體醫(yī)院感染率為11.1%，低于既往研究結(jié)果（16.4%～30.8%）[3-4,15]，這可能與現(xiàn)今醫(yī)院整體防感染措施更為合理，包括監(jiān)護室的設(shè)計、凈化設(shè)備的進步以及對醫(yī)護人員預(yù)防感染的教育更為有效有關(guān)。但即使如此，醫(yī)院感染率也超過10%，其中＜224 天的感染率更是接近20%，因此，醫(yī)院感染依然是術(shù)后值得關(guān)注的熱點。了解CHD患兒術(shù)后醫(yī)院感染的相關(guān)風(fēng)險因素，有助于早期干預(yù)以改善預(yù)后。既往關(guān)于CHD患兒術(shù)后醫(yī)院感染風(fēng)險的研究較少，且多為小規(guī)模研究，因此本研究通過大樣本分析來尋找CHD 術(shù)后感染的相關(guān)風(fēng)險因素。

本研究中＜224 天患兒醫(yī)院感染率顯著高于≥224 天患兒，年齡可能是造成這種差異的主要原因之一。本研究logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)年齡越小，患兒術(shù)后發(fā)生醫(yī)院感染的風(fēng)險越大，與既往研究結(jié)果一致[5,15]?；純耗挲g越小、免疫功能越低，以及術(shù)中抗生素的常規(guī)使用都可能會增加術(shù)后醫(yī)院感染的概率[3]。此外，患兒年齡越小，術(shù)后恢復(fù)時間更長（包括機械通氣持續(xù)時間、ICU 住院時間等），感染并發(fā)癥的發(fā)生率也更高[16]。一項多中心研究表明，年齡小是兒童心臟移植后細(xì)菌感染的獨立風(fēng)險因素[17]。另一項病例對照研究也發(fā)現(xiàn)，年齡＜1歲與兒童心臟手術(shù)后手術(shù)部位感染有相關(guān)性[4]。

本研究發(fā)現(xiàn)，BMI-Z評分低是CHD患兒術(shù)后醫(yī)院感染的風(fēng)險因素。營養(yǎng)不良在CHD患兒中的發(fā)生率很高，其原因主要包括高代謝狀態(tài)、能量攝入不足、胃腸道吸收不良和循環(huán)血流減少等[18]。充足的營養(yǎng)對患兒生長、傷口愈合和免疫功能至關(guān)重要，術(shù)

前營養(yǎng)不良對CHD患兒術(shù)后結(jié)果有重大影響。研究表明，術(shù)前營養(yǎng)不良與接受CHD手術(shù)的新生兒呼吸衰竭和晚期死亡率有關(guān)[19]。另有研究報道，CHD患兒術(shù)前營養(yǎng)不良與較長的ICU停留時間、住院時間、機械通氣時間和較高的30天死亡率有關(guān)[20]，本研究與其結(jié)果一致。由于BMI-Z評分是一個潛在可變的風(fēng)險因素，適當(dāng)?shù)膰g(shù)期營養(yǎng)干預(yù)可能有助于預(yù)防兒童心臟手術(shù)后的醫(yī)院感染。術(shù)前感染患兒的術(shù)后機械通氣、ICU 病房住院時間更長，術(shù)后感染發(fā)生率也更高[3]?；仡櫺匝芯孔C實，手術(shù)復(fù)雜、既往心胸手術(shù)史與小兒心臟手術(shù)后的嚴(yán)重感染有關(guān)[4]。另有研究發(fā)現(xiàn)，手術(shù)時間超過閾值時間（手術(shù)時間的第75 百分位數(shù)）是手術(shù)部位感染的風(fēng)險因素[21]。其可能原因是，復(fù)雜的手術(shù)與長時間的手術(shù)室停留增加了細(xì)菌入侵的機會[22]。延遲關(guān)胸與手術(shù)部位和血液感染風(fēng)險增加有關(guān)[23]。在心臟手術(shù)過程中，CBP可能啟動全身炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致免疫紊亂和嚴(yán)重的肺功能障礙，是術(shù)后感染的獨立風(fēng)險因素[24]。本研究中，有術(shù)前感染、既往心臟手術(shù)史、STS風(fēng)險評分高、CPB持續(xù)時間長、延遲關(guān)胸的患兒術(shù)后感染率高，與文獻報道相吻合[4,21-24]。

NLR 是近年來提出的一個新指標(biāo)，可反映機體的炎性反應(yīng)程度[6-7]，因該指標(biāo)的易獲得性受到廣泛關(guān)注，但至今未見評估NLR與CHD患兒術(shù)后醫(yī)院感染關(guān)系的研究報道。本研究將NLR作為相關(guān)風(fēng)險因素納入分析，結(jié)果顯示，NLR是CHD患兒術(shù)后發(fā)生醫(yī)院感染的獨立風(fēng)險因素。NLR 對于＜224 天CHD患兒術(shù)后發(fā)生醫(yī)院感染的AUC 為0.594（95%CI：0.572～0.617），診斷價值較低。當(dāng)NLR＞0.542時，其診斷醫(yī)院感染的靈敏度為41.8%，特異度為73.6%。這可能是因為兒童期間NLR 比值不穩(wěn)定，因此其對炎癥反應(yīng)的預(yù)示效應(yīng)不如成人。本研究發(fā)現(xiàn)LWR升高是CHD患兒術(shù)后發(fā)生醫(yī)院感染的獨立保護因素。淋巴細(xì)胞是適應(yīng)性免疫系統(tǒng)不可分割的一部分，并參與傷口愈合。術(shù)前淋巴細(xì)胞減少可能與全身應(yīng)激狀態(tài)有關(guān)，引起促炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致組織修復(fù)和原發(fā)性傷口愈合障礙，增加術(shù)后感染風(fēng)險[25]。已證明術(shù)前改善免疫系統(tǒng)功能（如使用免疫調(diào)節(jié)劑）可以減少術(shù)后感染并發(fā)癥[26]。CHD 患兒心肌細(xì)胞有不同程度的損傷，免疫力低于正常兒童，炎癥反應(yīng)和感染的風(fēng)險增加[27]，這可能解釋了AST、ALT、WBC、中性粒細(xì)胞計數(shù)以及NWR 異常比例偏高的患兒與術(shù)后感染之間的聯(lián)系，但有待進一步研究。

綜上所述，年齡小、BMI-Z 評分低、術(shù)前感染、手術(shù)復(fù)雜、手術(shù)時間長以及NLR升高的CHD患兒術(shù)后感染風(fēng)險較高。臨床可通過加強術(shù)前營養(yǎng)支持，適當(dāng)選擇手術(shù)時機，優(yōu)化手術(shù)程序，改善免疫系統(tǒng)功能以降低CHD患兒術(shù)后醫(yī)院感染的風(fēng)險。