孫雨龍 丁 爽 罕迦爾別克·庫(kù)錕 王寶龍 王云玲

新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院核磁室(新疆 烏魯木齊 830000)

癲癇是一類由中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元異常放電所導(dǎo)致的以肢體抽搐為主要特征的疾病。在癲癇的分類中，難治性癲癇(refractory epilepsy，RE)是臨床最常見(jiàn)的癲癇類型之一，而海馬硬化(hippocampal sclerosis，HS)是難治性癲癇患者結(jié)構(gòu)磁共振成像中最多見(jiàn)的病灶類型。海馬硬化的病理學(xué)特征主要是神經(jīng)元的丟失及膠質(zhì)細(xì)胞的增生[1]，在MRI上表現(xiàn)為體積萎縮和信號(hào)增高[2]。杏仁核是位于內(nèi)側(cè)顳葉的無(wú)定形灰質(zhì)結(jié)構(gòu)，為基底核團(tuán)的重要組成部分，在人的情緒、感知、注意力及學(xué)習(xí)等方面發(fā)揮重要作用[3]。既往研究表明，結(jié)構(gòu)磁共振成像(structural magnetic resonance imaging，sMRI)能夠清晰顯示海馬硬化的形態(tài)學(xué)改變，對(duì)臨床癲癇的早期診斷及治療具有重要價(jià)值[4]。T1加權(quán)三維磁化強(qiáng)度預(yù)備梯度回波序列(T1WI three dimensional magnetization prepared rapid acquisition gradient echo sequence，T1WI-3D-MPRAGE)作為一種使用180°預(yù)備反轉(zhuǎn)脈沖和小角度激發(fā)梯度回波快速獲得的三維磁共振掃描序列[5]，具有較高的空間和時(shí)間分辨率，能夠更清晰地呈現(xiàn)顱內(nèi)結(jié)構(gòu)。本研究借助T1WI-3D-MPRAGE高信噪比和多平面重建的優(yōu)勢(shì)及FreeSurfer軟件大腦結(jié)構(gòu)自動(dòng)分割測(cè)量的特點(diǎn)，旨在探討難治性癲癇患者和正常人海馬及杏仁核體積的差異，并進(jìn)一步分析其對(duì)癲癇嚴(yán)重程度的診斷價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象回顧性收集2019年1月至2020年12月至新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診的22例難治性癲癇患者以及同期體檢的22例健康志愿者為研究對(duì)象，分別納入病例組與對(duì)照組，兩組人員均接受了3.0T結(jié)構(gòu)磁共振掃描。本研究經(jīng)我院道德倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有受試者及其家屬均知情同意。

病例組納入標(biāo)準(zhǔn)：患者癥狀符合臨床RE的診斷標(biāo)準(zhǔn)：癲癇每月至少發(fā)作4次，在保證血藥濃度處于有效范圍的前提下，經(jīng)適當(dāng)?shù)囊痪€抗癲癇藥物規(guī)律治療兩年及以上，依然出現(xiàn)癲癇發(fā)作，患者日常生活受到影響；癲癇患者發(fā)作期或發(fā)作間期視頻腦電圖、常規(guī)腦電圖檢查可捕獲節(jié)律性尖波、棘波、棘慢復(fù)合波、尖慢復(fù)合波等癇性波形，且異常癇性放電信號(hào)起源于左側(cè)顳葉；MRI檢查顯示大腦顳葉信號(hào)增強(qiáng)，T1加權(quán)影像能夠清晰可見(jiàn)海馬體積萎縮。

對(duì)照組納入標(biāo)準(zhǔn):無(wú)癲癇發(fā)作的臨床癥狀；腦實(shí)質(zhì)常規(guī)MRI掃描未見(jiàn)明顯異常；日常生活能夠自理；不存在引起認(rèn)知功能障礙的其他精神疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：植入心臟起搏器或支架、幽閉恐懼癥以及無(wú)法耐受此項(xiàng)檢查者；有引起認(rèn)知功能障礙的精神疾病或顱腦損傷類疾??；身體重要器官如肝臟、腎臟等功能損傷伴或不伴有全身性、代謝性以及系統(tǒng)性疾病。

1.2 影像學(xué)檢查方法及參數(shù)本研究采用GE Signa Hdx 3.0 T超導(dǎo)磁共振掃描設(shè)備,8通道顱腦線圈，受檢者采用仰臥位，頭部固定。受檢者常規(guī)掃描(1)T1WI-FSE:軸位采集，TR=2557ms，TE=12ms，TI=720ms，層厚6mm，層間距1mm，視野(FOV)24mm，激勵(lì)次數(shù)(NEX)=1，相位編碼=224；(2)T2WI-FSE：軸位采集，TR=3680ms，TE=118ms，TI=1600ms，層厚6mm，層間距1mm，視野(FOV)24mm，激勵(lì)次數(shù)(NEX)=1，相位編碼=256；(3)T2WI-FLAIR：軸位采集，TR=8002ms，TE=166ms，TI=2000ms，層厚6mm，層間距1mm，視野(FOV)24mm，激勵(lì)次數(shù)(NEX)=1，相位編碼=160；(4)3D T1WI-MPRAGE：冠狀位采集，TR=550ms，TE=13ms，層厚5mm，間隔1mm，F(xiàn)A=90°，激勵(lì)次數(shù)=1，視野(FOV)230mm，掃描時(shí)間4min33s。

1.3 圖像數(shù)據(jù)的處理及方法通過(guò)磁共振成像設(shè)備掃描獲得的MRI圖像格式為DICOM格式，需要使用MRIcron軟件的dcm2nii插件把DICOM格式的圖像文件轉(zhuǎn)換為常用的醫(yī)學(xué)圖像格式NIfTI(Neuroimaging Informatics Technology Initiative)，所得圖像經(jīng)格式轉(zhuǎn)換后借由FreeSurfer軟件進(jìn)行海馬分割及各結(jié)構(gòu)參數(shù)計(jì)量。FreeSurfer可以全自動(dòng)地實(shí)現(xiàn)高分辨率腦MRI 圖像的標(biāo)準(zhǔn)化、配準(zhǔn)、三維重建、分割、平滑等過(guò)程。基于sMRI數(shù)據(jù)，F(xiàn)reeSurfer能計(jì)算出皮層厚度、表面積、灰質(zhì)體積、平均曲率等結(jié)構(gòu)參數(shù)特征。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法本研究采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以()表示。當(dāng)數(shù)據(jù)服從正態(tài)性或方差齊性時(shí)，組內(nèi)及組間分析分別選擇配對(duì)t檢驗(yàn)、獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；當(dāng)數(shù)據(jù)分布特征不服從上述條件時(shí)，均采用秩和檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)意義。海馬及杏仁核體積對(duì)難治性癲癇診斷價(jià)值的分析借助ROC曲線，診斷優(yōu)劣的衡量參考AUC值。

2 結(jié) 論

2.1 RE組和HC組一般資料的比較病例組(RE組)均為左側(cè)顳葉難治性癲癇患者,共22例，男15例，女7例，年齡4～80歲，中位年齡(36.36±19.39)歲；對(duì)照組(HC組)均為健康體檢人員，共22例，男13例，女9例，年齡9～73歲，中位年齡(38.05±16.88)歲。兩組人員均為右利手。RE組和HC組的一般資料如年齡、性別、利手等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)意義(P＞0.05)，見(jiàn)表1。

表1 RE組和HC組一般資料的比較

2.2 RE組和HC組雙側(cè)海馬、杏仁核體積的比較分析RE組左側(cè)海馬和杏仁核體積顯著低于RE組右側(cè)及HC組同側(cè)海馬和杏仁核體積(P＜0.05)；RE組右側(cè)海馬和杏仁核體積與HC組同側(cè)海馬和杏仁核體積差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；HC組左側(cè)海馬體積顯著低于右側(cè)(P＜0.05)；HC組雙側(cè)杏仁核體積差異無(wú)統(tǒng)計(jì)意義(P＞0.05)，見(jiàn)表2～3，圖1～2。

圖1 女，26歲，健康志愿者。圖1A：T2-FLAIR；圖1B、圖1C分別為T1WI-3D-MPRAGE常規(guī)軸位圖及FreeSurfer腦區(qū)分割圖，其中藍(lán)色代表杏仁核，黃色代表海馬。上圖示檢查者雙側(cè)海馬和杏仁核未見(jiàn)明顯異常。圖2 女，35歲，左側(cè)顳葉癲癇患者。圖2A：T2-FLAIR；圖2B、圖2C分別為T1WI-3D-MPRAGE常規(guī)軸位圖及FreeSurfer腦區(qū)分割圖，其中藍(lán)色代表杏仁核，黃色代表海馬。上圖示與健側(cè)相比，患側(cè)海馬和杏仁核體積縮小。

表2 采用3.0T MRI對(duì)不同側(cè)別、不同組別海馬體積的分析比較

表3 采用3.0T MRI對(duì)不同側(cè)別、不同組別杏仁核體積的分析比較

2.3 海馬、杏仁核體積及其聯(lián)合對(duì)于難治性癲癇患者早期病情診斷價(jià)值的評(píng)估ROC曲線結(jié)果顯示，聯(lián)合海馬及杏仁核體積對(duì)于難治性癲癇的診斷價(jià)值優(yōu)于單一診斷(聯(lián)合診斷AUC為0.709，單一診斷AUC分別為0.700和0.676)，見(jiàn)表4。

表4 海馬、杏仁核體積及其聯(lián)合對(duì)于難治性癲癇患者診斷價(jià)值分析

3 討 論

癲癇是一種多因素引起的慢性腦部疾病，其特征是腦神經(jīng)元過(guò)度放電導(dǎo)致的間歇性和暫時(shí)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙[6]。癲癇病程越長(zhǎng)，其對(duì)機(jī)體的損害也就愈發(fā)嚴(yán)重[7]，甚至?xí)^發(fā)不同程度的認(rèn)知障礙[8]。目前，雖然已有多種新型抗癲癇藥物相繼投入臨床使用，但仍有一些癲癇患者發(fā)展成耐藥癲癇[9]。難治性癲癇是最常見(jiàn)的耐藥癲癇類型，通常通過(guò)外科手術(shù)治療，而海馬硬化是切除組織中最常見(jiàn)的病理學(xué)表現(xiàn)[10]。早期，關(guān)于海馬的結(jié)構(gòu)研究中，海馬的分割主要通過(guò)專家手工完成，出于手工分割的高精度和領(lǐng)域?qū)＜业臋?quán)威性，這些分割結(jié)果一般被視為分析和評(píng)價(jià)的“金標(biāo)準(zhǔn)”[11]，但手工分割的結(jié)果完全依賴于分割者的技術(shù)與經(jīng)驗(yàn)，容易受到主觀因素的影響，同時(shí)分割過(guò)程也十分耗時(shí)耗力。FreeSurfer 7.0版本作為海馬亞區(qū)分割的一種新穎的全自動(dòng)算法，相比原先低版本算法具有更高的精度及亞區(qū)分割準(zhǔn)確度[12]，已廣泛應(yīng)用于海馬研究。

既往研究表明，伴有海馬硬化的難治性癲癇患者，其海馬體積減小的比例為33.6%～80%[13]。Santyr等[14]依托7.0T MR的海馬亞區(qū)分割指出，海馬體積的萎縮主要反映于齒狀回、CA1及CA4?？墒前殡S年齡的增加，神經(jīng)細(xì)胞同樣會(huì)出現(xiàn)凋亡[15]，為了規(guī)避年齡因素造成的影響，本研究?jī)山M人員年齡相仿。

本研究結(jié)果顯示，RE組左側(cè)海馬體積顯著小于RE組右側(cè)及HC組同側(cè)，這與既往諸多關(guān)于難治性癲癇患者海馬體積的研究結(jié)果一致[16]。MRI顯示的海馬體積萎縮和海馬神經(jīng)元數(shù)量丟失有關(guān)[17]。海馬硬化中T2信號(hào)的增加反映了星形膠質(zhì)細(xì)胞增生，一項(xiàng)研究表明這可能受到齒狀回膠質(zhì)增生的影響[18]。在正常大腦中，齒狀顆粒細(xì)胞充當(dāng)高阻門或過(guò)濾器，抑制癲癇從內(nèi)嗅皮層向海馬區(qū)的傳播，然而長(zhǎng)期的癲癇放電會(huì)刺激齒狀顆粒細(xì)胞軸突的突觸重組，降低齒狀顆粒細(xì)胞同步化的閾值，引起癲癇的反復(fù)發(fā)作，導(dǎo)致神經(jīng)元脫髓鞘及細(xì)胞數(shù)量減少，最終表現(xiàn)為體積縮小[19-20]。既往有關(guān)正常人雙側(cè)海馬體積是否存在偏側(cè)化的爭(zhēng)議，尚無(wú)定論。張勇等[21]研究指出正常成人左、右側(cè)海馬體積分別為(4752±659)mm3、(5032±660)mm3，與性別和年齡相關(guān)。本研究提示HC組左側(cè)海馬體積小于右側(cè)，這與近期張澤寅等[22]報(bào)道一致。但本課題數(shù)據(jù)稍小于張勇等[21]數(shù)據(jù)，考慮與樣本量及抽樣誤差有關(guān)。

杏仁核是內(nèi)側(cè)顳葉的一個(gè)組成部分，在患有顳葉癲癇或癲癇持續(xù)狀態(tài)的兒童和成人中，它可能會(huì)單側(cè)或雙側(cè)受損[23]。結(jié)構(gòu)磁共振杏仁核體積測(cè)量顯示，難治性癲癇患者杏仁核體積縮小的幅度在10%～30%之間[24]。本研究中，與HC組比較，RE組左側(cè)杏仁核體積明顯縮小，這可能是因?yàn)樾尤屎颂囟▉唴^(qū)抑制性神經(jīng)元的丟失，導(dǎo)致杏仁核癲癇點(diǎn)燃閾值降低，剩余的興奮性神經(jīng)元將癲癇發(fā)作活動(dòng)從一個(gè)杏仁核亞區(qū)轉(zhuǎn)移到另一個(gè)亞區(qū)，引起杏仁核內(nèi)癲癇的迅速播散，神經(jīng)元的反復(fù)劇烈異常放電造成神經(jīng)細(xì)胞脫髓鞘，最終表現(xiàn)為杏仁核體積縮小[23]。

本研究的ROC曲線AUC值表明，海馬及杏仁核體積聯(lián)合診斷難治性癲癇的價(jià)值優(yōu)于單一診斷(聯(lián)合診斷AUC為0.709，單一診斷AUC分別為0.700、0.676)，而T1WI-3D-MPRAGE作為一種高分辨率的掃描序列，對(duì)于腦結(jié)構(gòu)的精細(xì)成像具有重要作用，如若能在臨床工作中廣泛應(yīng)用，將有助于癲癇患者的早期診治。作為小樣本橫斷面研究，本研究存在許多不足，以后的研究里，我們將致力于擴(kuò)大樣本量，結(jié)合多模態(tài)影像數(shù)據(jù)，系統(tǒng)分析海馬、杏仁核及其亞區(qū)各結(jié)構(gòu)指標(biāo)在難治性癲癇病程上的變化，以期找到難治性癲癇早期診斷及評(píng)估病情的最佳結(jié)構(gòu)影像學(xué)指標(biāo)。