鄭麗娥， 吳雅蘭， 謝 慶， 陳淑敏， 黃玉秀

子宮內(nèi)膜癌是婦科常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，原發(fā)于子宮內(nèi)膜腺上皮，具有浸潤(rùn)肌層和遠(yuǎn)處擴(kuò)散的潛能。在歐美國(guó)家，子宮內(nèi)膜癌位居?jì)D科腫瘤的首位[1]。近年，我國(guó)子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率逐年上升，2013年發(fā)病人數(shù)高達(dá)6.2萬(wàn)例，較2010年增加了1.4萬(wàn)例[2]。盡管75%的患者可早期診斷[3]，但死亡率仍逐年上升，嚴(yán)重威脅婦女生命健康。

FIGO(2009)分期不同的子宮內(nèi)膜癌患者，生存情況也不同。早期(Ⅰ～Ⅱ期)患者以手術(shù)治療為主，5 a總生存率達(dá)85%～90%[4]；晚期(Ⅲ～Ⅳ期)患者預(yù)后差，5 a總生存率僅為26.2%，主要受治療方式、腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移和病理類(lèi)型的影響[5-6]。本研究主要探討影響子宮內(nèi)膜癌患者的術(shù)后預(yù)后相關(guān)因素，建立預(yù)后指數(shù)(prognostic index，PI)模型，有助于識(shí)別術(shù)后高風(fēng)險(xiǎn)患者，并及時(shí)進(jìn)行規(guī)范治療，從而改善患者預(yù)后，提高患者生存質(zhì)量。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 收集2012年9月-2020年3月經(jīng)病理組織學(xué)首次確診并行手術(shù)治療的子宮內(nèi)膜癌患者278例，均未行新輔助化療，年齡(55.5±20.5)歲(35～76歲)，排除8例合并其他癌癥的患者，最終納入270例。腫瘤家族史19例(7%)，高血壓病史192例(71.1%)，糖尿病病史244例(90.4%)；Ⅰ～Ⅱ期232例(85.9%)；內(nèi)膜樣腺癌238例(88.1%)。

1.2 收集資料 回顧性收集患者的病歷信息資料：(1)一般資料：年齡、身高、體質(zhì)量、腫瘤家族史、高血壓病史、糖尿病病史等。(2)疾病特征：病理類(lèi)型、FIGO(2009)分期、組織學(xué)分級(jí)、子宮外受侵、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、手術(shù)方式、治療方式、輔助治療方式、術(shù)后并發(fā)癥等。病理類(lèi)型分為內(nèi)膜樣腺癌和非內(nèi)膜樣腺癌，后者包括漿液性腺癌、透明細(xì)胞癌、黏液性腺癌、鱗癌、未分化腺癌等。子宮外受侵指腫瘤浸潤(rùn)超過(guò)子宮，侵及陰道、卵巢、輸卵管、膀胱、直腸等部位。

1.3 術(shù)后隨訪 隨訪截至2020年10月27日，采用電話隨訪的方式獲取患者的總生存時(shí)間，以月為單位，觀察起點(diǎn)為患者第1次手術(shù)治療時(shí)間，自研究對(duì)象第1次手術(shù)起，按照子宮內(nèi)膜癌術(shù)后隨訪時(shí)間，術(shù)后3 a內(nèi)每3個(gè)月1次，3 a后每6個(gè)月1次，5 a后每年1次，終點(diǎn)事件為死亡。隨訪98個(gè)月，生存時(shí)間為3～98個(gè)月，中位生存時(shí)間為44.5個(gè)月。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Kaplan-Meier法計(jì)算患者生存率，并繪制總生存曲線。采用單因素和多因素Cox風(fēng)險(xiǎn)等比例回歸模型分析患者術(shù)后死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)比(hazard ratio，HR)及其95% CI，并建立PI模型，采用X-tile法尋找PI的最佳截?cái)帱c(diǎn)。P<0.05為差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 子宮內(nèi)膜癌死亡相關(guān)因素的單因素分析 單因素分析顯示，腫瘤家族史、FIGO(2009)分期、病理類(lèi)型、子宮外受侵、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、化療均是子宮內(nèi)膜癌患者死亡的危險(xiǎn)因素(P<0.05)，而年齡、手術(shù)方式等因素對(duì)子宮內(nèi)膜癌的預(yù)后影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

表1 單因素的Cox回歸分析

2.2 多因素分析及PI預(yù)測(cè)模型的創(chuàng)建 以單因素分析篩選出有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的影響因素作為自變量，進(jìn)行多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析，結(jié)果顯示：腫瘤家族史(X1)、病理類(lèi)型(X2)、子宮外受侵(X3)是子宮內(nèi)膜癌死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表2)。

表2 多因素的Cox回歸分析

根據(jù)多因素Cox回歸模型分析結(jié)果，創(chuàng)建出子宮內(nèi)膜癌患者術(shù)后PI預(yù)測(cè)模型為：PI=1.981X1+2.191X2+2.510X3，PI平均值為0.529(0～4.701)，PI值越大，預(yù)后越差。

2.3 PI截?cái)帱c(diǎn)的確定 X-tile法選取PI預(yù)測(cè)模型截?cái)帱c(diǎn)為1.980(圖1)。根據(jù)截?cái)帱c(diǎn)將子宮內(nèi)膜癌分成兩組：≤1.980為低危組，>1.980為高危組。分組后的生存曲線如圖2，兩組的生存率差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。

A：與建立的預(yù)后指數(shù)相匹配的X-tile圖；B：由藍(lán)色和灰色顯示的最佳截?cái)帱c(diǎn)；C：由最佳截?cái)帱c(diǎn)分組求得的生存曲線。圖1 X-tile法選取PI預(yù)測(cè)模型截?cái)帱c(diǎn)的示意圖Fig.1 The schematic diagram of PI cut-off point prediction model with X-tile method

圖2 根據(jù)PI評(píng)判子宮內(nèi)膜癌預(yù)后的生存曲線(X-tile法)Fig.2 The endometrium survival curves to judge the prognosis of carcinoma according to PI(X-tile method)

3 討 論

對(duì)腫瘤預(yù)后的正確判斷，有助于正確選擇臨床治療方案。目前臨床醫(yī)師通常根據(jù)手術(shù)病理或者臨床分期判斷預(yù)后，忽略了其他預(yù)后因素的影響，預(yù)測(cè)效果常不理想。因此，本研究通過(guò)Cox多因素分析尋找與子宮內(nèi)膜癌預(yù)后相關(guān)的因素，并建立PI預(yù)測(cè)模型來(lái)預(yù)測(cè)子宮內(nèi)膜癌術(shù)后患者的預(yù)后情況。

目前，已知與子宮內(nèi)膜癌預(yù)后有關(guān)的影響因素有年齡、病理類(lèi)型、分期、組織分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等，其中病理類(lèi)型分期、組織分級(jí)是當(dāng)前報(bào)道較一致的預(yù)后因素，其HR分別為1.877～2.471[7-8]、1.942～4.900[9-10]、2.193～2.474[8,11]。年齡也是影響子宮內(nèi)膜癌預(yù)后的重要因素，年齡越大，預(yù)后越差，但不同研究對(duì)年齡段的劃分并不一致。張英蘭等[7]的研究顯示，≥60歲患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是<60歲的2.596倍；而思美麗等[12]研究發(fā)現(xiàn)，≥65歲患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是<65歲的1.917倍。本研究取55歲為分界點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)年齡對(duì)子宮內(nèi)膜癌預(yù)后無(wú)影響，可能與不同分界點(diǎn)的選取導(dǎo)致結(jié)果不同有關(guān)。淋巴轉(zhuǎn)移是子宮內(nèi)膜癌主要的轉(zhuǎn)移途徑，轉(zhuǎn)移者預(yù)后較差[13-14]。鄔琳等[10]研究發(fā)現(xiàn)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的HR為5.360(95%CI：2.031～9.963)。但在本研究中，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移并非是子宮內(nèi)膜癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可能是由于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者例數(shù)較少(22例，8.1%)，需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步分析。本研究中，由于FIGO(2009)分期與子宮外受侵和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移存在相關(guān)性，故在多因素分析時(shí)剔除。多因素分析結(jié)果顯示：病理類(lèi)型、腫瘤家族史和子宮外受侵是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。病理類(lèi)型中，非內(nèi)膜樣腺癌發(fā)生死亡風(fēng)險(xiǎn)是內(nèi)膜樣腺癌的8.942倍，與其他研究一致[7-8]。腫瘤家族史是許多腫瘤發(fā)病的危險(xiǎn)因素，與腫瘤的預(yù)后也存在關(guān)聯(lián)[15-18]，但并未發(fā)現(xiàn)其對(duì)子宮內(nèi)膜癌的預(yù)后有影響[19]。本研究結(jié)果顯示，有子宮內(nèi)膜癌腫瘤家族史患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)家族腫瘤史患者的7.253倍。腫瘤家族史陽(yáng)性者在多種惡性腫瘤中預(yù)后較差，如卵巢癌[15]、乳腺癌[17]、食管癌[18]，本研究與之一致。佐晶等[20]研究發(fā)現(xiàn)，子宮外受侵可增加子宮內(nèi)膜癌的死亡風(fēng)險(xiǎn)(HR=2.062)。本研究也證實(shí)，子宮外受侵是子宮內(nèi)膜癌預(yù)后的危險(xiǎn)因素(HR=12.299)。子宮外受侵常見(jiàn)部位是輸卵管和卵巢，因離子宮較近，腫瘤易通過(guò)淋巴管入侵。

目前，大多數(shù)文獻(xiàn)是通過(guò)單個(gè)因素評(píng)估子宮內(nèi)膜癌的預(yù)后，未見(jiàn)通過(guò)綜合指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估。PI預(yù)測(cè)模型涵蓋影響預(yù)后的關(guān)鍵因素，具有綜合判斷疾病預(yù)后的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，廣泛應(yīng)用于評(píng)估各種疾病的預(yù)后情況[21-22]，PI值越大，死亡風(fēng)險(xiǎn)越高，預(yù)后越差。本研究建立的子宮內(nèi)膜癌術(shù)后PI預(yù)測(cè)模型由腫瘤家族史(X1)、病理類(lèi)型(X2)、子宮外受侵(X3)三者組成，以X-tile法選取PI的最佳截?cái)帱c(diǎn)為1.980，模型具有較好的預(yù)測(cè)效果。但今后仍需擴(kuò)大樣本量以進(jìn)一步驗(yàn)證模型的預(yù)測(cè)效能。