王子乾，鄒宇婷，都日娜，吳陽勛，王觀筠，劉海萍，王語嫣1,，王緒云，尹彤*

(1中國人民解放軍醫(yī)學(xué)院，北京 100853；2中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心心血管內(nèi)科，北京 100853；3中國人民解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學(xué)中心老年醫(yī)學(xué)研究所，4中國人民解放軍總醫(yī)院國家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京 100853)

對急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)或接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)的患者，在阿司匹林基礎(chǔ)上聯(lián)合P2Y12受體抑制劑的雙聯(lián)抗血小板治療已經(jīng)成為預(yù)防其心臟及全身缺血事件的基石。相比氯吡格雷，作為強(qiáng)效P2Y12受體抑制劑的替格瑞洛可以有效降低血栓高?；颊咝难苋毖录陌l(fā)生風(fēng)險[1]，并被國內(nèi)外最新指南優(yōu)先推薦用于ACS或PCI術(shù)后患者的口服抗血小板治療[2,3]。但是，替格瑞洛帶來的高致命性出血風(fēng)險(尤其對于老年或低體質(zhì)量等高危出血人群)以及其他不利于用藥依從性的不良反應(yīng)在一定程度上抵消了其血栓風(fēng)險降低帶來的獲益[4]。研究發(fā)現(xiàn)，在充分權(quán)衡患者的出血和缺血風(fēng)險后，尤其對于ACS和PCI術(shù)后非急性期的患者，將替格瑞洛降階轉(zhuǎn)換為氯吡格雷已被證實(shí)是合理的策略[5,6]。然而，進(jìn)行替格瑞洛降階轉(zhuǎn)換治療以獲得最佳臨床轉(zhuǎn)歸的時機(jī)目前尚不清楚。鑒于此，本研究擬探討真實(shí)世界ACS或PCI術(shù)后患者替格瑞洛不同時間段降階轉(zhuǎn)換為氯吡格雷抗血小板治療的原因及對臨床轉(zhuǎn)歸的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象

連續(xù)募集2013年10月至2016年8月于中國人民解放軍總醫(yī)院心血管內(nèi)科住院期間接受替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林抗血小板治療，并于住院期間或出院后1年內(nèi)將替格瑞洛降階為氯吡格雷的ACS或PCI術(shù)后患者746例。根據(jù)替格瑞洛降階治療時間，將患者分為急性期組(≤1個月,n=212)和非急性期組(1～3個月，n=262；3～6個月，n=156；6～12個月，n=116)。所有患者均接受90 mg 2次/d替格瑞洛及100 mg 1次/d阿司匹林聯(lián)合治療,降階治療后均接受75 mg 1次/d氯吡格雷及100 mg 1次/d阿司匹林聯(lián)合治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有顱內(nèi)出血病史、活動性病理性出血及嚴(yán)重肝功能不全等替格瑞洛或氯吡格雷使用禁忌證；(2)有嚴(yán)重呼吸困難、血小板低于100×109/L、近期嚴(yán)重感染。本研究通過中國人民解放軍總醫(yī)院倫理委員會的論證審查，入組患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

收集患者個人基本信息、疾病診斷、住院期間藥物及PCI治療資料、相關(guān)疾病史、實(shí)驗(yàn)室檢查及其他合并用藥等。對入選患者自出院后分別在第1、3、6、12個月進(jìn)行隨訪，記錄隨訪期間患者使用抗栓藥物依從性、藥物更換情況、心血管缺血事件及出血事件發(fā)生情況。本研究觀察的主要終點(diǎn)事件為1年內(nèi)凈臨床不良事件：全因死亡，非致死性心肌梗死，非致死性腦梗死，靶血管重建及出血學(xué)術(shù)研究會(bleeding academic research consortium,BARC)定義的2、3、5型出血事件構(gòu)成的復(fù)合終點(diǎn)事件。次要終點(diǎn)事件為復(fù)合心血管缺血事件(全因死亡、非致死性心肌梗死、非致死性腦梗死、靶血管重建)及復(fù)合出血事件(BARC定義的2、3、5型出血事件)。所有患者的信息收集及隨訪均由受專業(yè)培訓(xùn)的臨床醫(yī)師完成，臨床終點(diǎn)事件判讀由臨床藥物試驗(yàn)中心終點(diǎn)事件判斷專家完成。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 患者基線資料比較

746例患者中，86.2%(643/746)為ACS患者，以不穩(wěn)定心絞痛為主(n=529，70.9%)。進(jìn)行P2Y12受體抑制劑降階轉(zhuǎn)換主要發(fā)生在非急性期1～3個月組(n=262，35.1%)。各組患者合并糖尿病、合并高脂血癥、合并慢性腎衰竭、心肌梗死史、CABG史、本次入院是否行PCI術(shù)及他汀類藥物使用方面比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05；表1)。

表1 不同組別患者基線資料比較

2.2 1年內(nèi)不同時間段降階轉(zhuǎn)換的原因

接受替格瑞洛強(qiáng)效抗栓治療的ACS或PCI術(shù)后患者1年內(nèi)發(fā)生降階轉(zhuǎn)換的主要原因?yàn)闊o法獲取替格瑞洛(n=235，31.5%)，其次為不明原因但根據(jù)醫(yī)囑更換藥物(n=137，18.4%；圖1)。其中，急性期組進(jìn)行降階轉(zhuǎn)換的主要原因?yàn)楣跔顒用}造影未見嚴(yán)重狹窄(n=49，23.1%)；非急性期各組進(jìn)行降階轉(zhuǎn)換的主要原因均為無法獲取替格瑞洛，其次均為不明原因但根據(jù)醫(yī)囑更換藥物。詳見圖1。

圖1 不同時間段由替格瑞洛降階轉(zhuǎn)換為氯吡格雷治療的原因Figure 1 Reasons for reduced order conversion of ticagrelor to clopidogrel in different time periods

2.3 各組雙聯(lián)抗血小板降階治療臨床終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險比較

非急性期1～3個月組較急性期組1年內(nèi)凈臨床不良事件發(fā)生率低,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(12.2% 和14.6%；HR：0.72，95%CI0.41～1.26；P=0.252；表2)。相比非急性期1～3個月組，3～6個月組(12.2% 和 19.2%；HR=1.90，95%CI1.07～3.37；P=0.029)及6～12個月組(12.2% 和21.6%；HR=1.48，95%CI1.10～2.00；P=0.010)1年內(nèi)凈臨床不良事件發(fā)生率均顯著升高(表3，圖2)。各組患者1年內(nèi)心血管缺血終點(diǎn)事件比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.515)。1年內(nèi)BARC 2，3，5型出血事件在非急性期1～3個月組發(fā)生率最低，6～12個月組發(fā)生率最高,2組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(9.2% 和15.5%；HR=1.42，95%CI1.01～2.00；P=0.044；表3)。

表2 急性期組與非急性期1～3個月組雙聯(lián)抗血小板降階治療臨床終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險比較

表3 非急性期各組雙聯(lián)抗血小板降階治療臨床終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險比較

圖2 各降階治療組1年內(nèi)不良終點(diǎn)事件發(fā)生情況Figure 2 Incidence of adverse end points in each reduced treatment group within 1 yearBARC: bleeding academic research consortium; DAPT: dual antiplatelet therapy.

3 討 論

雙聯(lián)抗血小板治療是指南推薦的ACS患者抗栓治療的一線用藥。強(qiáng)效P2Y12受體抑制劑(如普拉格雷、替格瑞洛)在臨床逐漸普及，能夠有效降低ACS及PCI術(shù)后患者血栓發(fā)生風(fēng)險。然而有研究發(fā)現(xiàn)，其造成的嚴(yán)重出血事件并不能夠提高患者的臨床凈獲益[1,7]。隨著新一代藥物涂層支架的應(yīng)用，PCI術(shù)后血栓并發(fā)癥發(fā)生率降低，氯吡格雷在降階治療中的臨床意義愈加凸顯[8]。大量研究發(fā)現(xiàn)，降階轉(zhuǎn)換在臨床獲益方面并不劣于持續(xù)使用強(qiáng)效抗栓治療，或能夠降低出血事件的發(fā)生風(fēng)險[9-11]。

Zettler等[12]研究發(fā)現(xiàn)，P2Y12受體抑制劑轉(zhuǎn)換的中位數(shù)時間為患者出院后50 d，與本研究結(jié)果相似。本研究患者降階轉(zhuǎn)換主要發(fā)生在非急性期1～3個月組(n=262，35.1%)，1年內(nèi)發(fā)生降階轉(zhuǎn)換的主要原因?yàn)闊o法獲取替格瑞洛，可能與本研究中病例募集的時間較早、替格瑞洛尚未在基層醫(yī)院廣泛普及有關(guān)。

關(guān)于急性期降階治療對臨床終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險的影響，前期有研究發(fā)現(xiàn)，相比接受強(qiáng)效抗栓治療，行PCI術(shù)的ACS患者在住院期間或出院后1個月內(nèi)由強(qiáng)效抗栓治療降階轉(zhuǎn)換為氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林患者發(fā)生凈臨床不良事件的風(fēng)險增加[13]。此外，一項(xiàng)國內(nèi)的觀察性研究對比了急性期(≤1個月)與非急性期(1～12個月)降階治療對臨床終點(diǎn)事件的影響，發(fā)現(xiàn)與急性期相比，非急性期降階轉(zhuǎn)換發(fā)生凈臨床不良事件風(fēng)險較低。本研究同樣發(fā)現(xiàn)，急性期組較非急性期1～3個月組降階轉(zhuǎn)換凈臨床不良事件發(fā)生率升高(14.6% 和12.2%)，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能由于本研究募集患者冠心病嚴(yán)重程度較低, ST段抬高型心肌梗死發(fā)生率僅為10.2%,導(dǎo)致凈臨床不良事件的升高未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)差異水平。

關(guān)于非急性期降階治療對臨床終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險的影響，Cuisset等研究發(fā)現(xiàn)[5]，強(qiáng)效抗栓治療1個月后降階轉(zhuǎn)換為氯吡格雷能夠不增加缺血事件，同時降低出血事件的發(fā)生風(fēng)險。Park等[4]對使用新一代藥物涂層支架的PCI患者進(jìn)行降階轉(zhuǎn)換治療，發(fā)現(xiàn)非急性期改用氯吡格雷比繼續(xù)使用替格瑞洛能夠獲得更多的臨床凈獲益。在此基礎(chǔ)上，本研究首次分析了ACS或PCI術(shù)后患者非急性期不同時間段進(jìn)行P2Y12受體抑制劑降階轉(zhuǎn)換治療對臨床轉(zhuǎn)歸的影響，發(fā)現(xiàn)非急性期1～3個月組相比其他非急性期組進(jìn)行降階轉(zhuǎn)換能獲得更大臨床凈獲益。且隨著降階轉(zhuǎn)換時間的延后，非急性期各組出血不良事件發(fā)生風(fēng)險逐步增加。此外，本研究各組患者心血管缺血事件未見顯著性差異。

綜上所述，非急性期1～3個月是ACS或PCI術(shù)后患者替格瑞洛抗血小板降階治療的最佳時間，能夠有效降低凈臨床終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險。本研究存在以下局限性：(1)為單中心研究，樣本量相對較少；(2)研究納入患者以不穩(wěn)定心絞痛為主，疾病嚴(yán)重程度較低；(3)研究中患者進(jìn)行降階轉(zhuǎn)換主要發(fā)生在院外，無法分析患者降階為氯吡格雷時的藥物負(fù)荷劑量使用情況。以基因分型、血小板功能檢測或其他臨床特征進(jìn)一步區(qū)分強(qiáng)效抗栓藥物治療過程中不同血栓風(fēng)險的ACS或PCI術(shù)后患者，進(jìn)行個體化降階轉(zhuǎn)換，能夠更好地實(shí)現(xiàn)血栓-出血平衡，是下一步的研究方向。