彭中和

河南省平頂山市第二人民醫(yī)院消化內(nèi)科 467000

當受到病毒、酒精、藥物等因素的影響導致肝細胞大量壞死時，可導致肝功能嚴重障礙，進而發(fā)展為肝衰竭。肝衰竭作為臨床常見的危重癥之一，尚缺乏特異性的治療手段，臨床病死率高達60%以上[1]。雖然肝移植能夠有效延長患者生命，但高費用、肝源少等原因限制了肝移植的應用。目前，血漿置換是肝衰竭治療中的重要手段，但因其血漿用量較大，也對其應用產(chǎn)生諸多限制[2]。因此，探究有效的聯(lián)合治療方案，在減少血漿用量的情況下保證治療效果，對肝衰竭患者的臨床治療具有重要意義[3]。粒細胞集落刺激因子(Granulocyte colony stimulating factor，G-CSF)主要作用于造血細胞中性粒細胞系的活化、增殖和分化。近年來有研究表明，G-CSF還可動員骨髓內(nèi)的CD34+干細胞向肝內(nèi)遷移，促進肝細胞分化、再生[4]。但目前國內(nèi)有關將G-CSF應用于肝衰竭的臨床治療中的研究較少。本文擬探究在半量血漿置換下聯(lián)合G-CSF對肝衰竭患者的治療效果。報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年1月—2020年1月期間我院收治的肝衰竭患者50例。納入標準：(1)患者診斷均符合2012年版中華醫(yī)學會《肝衰竭診治指南》；(2)患者知情本研究內(nèi)容并簽署知情同意書。排除標準：(1)對治療過程中所用藥物過敏；(2)合并彌漫性血管內(nèi)凝血；(3)合并活動性出血；(4)合并血液系統(tǒng)感染性疾病或腫瘤；(5)合并肝外膽道梗阻。本次研究在我院倫理委員會批準后執(zhí)行。本研究采用隨機數(shù)字表法，將患者分為觀察組25例和對照組25例。兩組患者性別、年齡、病因等一般資料對比，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者基本情況對比[ n(%)]

1.2 方法 對照組患者采取半量血漿置換治療為主，觀察組患者采用半量血漿置換聯(lián)合G-CSF進行治療。半量血漿置換經(jīng)過患者建立體外循環(huán)通路后連接血漿分離裝置(德國費森尤斯4008S透析機)。將管路和血漿分離裝置先后采用生理鹽水和肝素生理鹽水沖洗。將分離開的血漿舍棄，將置換液(新鮮冰凍血漿)與血細胞結(jié)合后注回體內(nèi)，每次置換血漿1 000～1 500ml。參數(shù)設置：血液流速80～120ml/min，血漿分離速度28%～30%。每次治療時間3～4h，治療間隔3～5d。G-CSF：采用重組人粒細胞集落刺激因子(生產(chǎn)企業(yè)：齊魯制藥廠，批準文號：國藥準字Sl9990049，規(guī)格：100μg∶0.6ml/支)皮下注射，100μg/次，前5d 1次/d，5d后1次/3d。兩組患者治療時間均為1個月。

1.3 觀察指標 (1)治療效果；(2)治療前后的肝功能指標[血清總膽紅素(TBiL)、血漿白蛋白(ALB)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、凝血酶原活動度(PTA)]水平變化；(3)治療前后血清細胞因子[腫瘤壞死因子(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)、干擾素γ(IFN-γ)]水平變化；(4)治療前后角蛋白18(K18)水平變化。

1.4 療效評價標準 顯效：臨床癥狀消失或明顯改善，TBiL下降>50%，PTA升高>60%。有效：臨床癥狀有改善，TBiL下降30%～50%，PTA升高40%～60%。無效：臨床癥狀無改善，TBiL、PTA變化不滿足上述顯效或有效標準?？傆行?顯效率+有效率。臨床癥狀包括：精神、食欲、乏力、腹脹、嘔吐、黃疸。

1.5 觀察指標采集 在治療前和治療后對觀察指標分別進行采集。TBiL、ALB及ALT采用山東博科生物產(chǎn)業(yè)有限公司BK200型全自動生化分析儀進行檢測。PTA采用全自動血凝儀(江蘇鴻恩醫(yī)療器械有限公司H1203型)檢測。IL-6、TNF-α、IFN-γ采用ELISA法檢測，試劑盒購于美國R&D公司，操作嚴格按照試劑盒說明書進行。K18水平通過M30和M65進行測量，采用ELISA法，試劑盒購于瑞典Peviva公司，操作嚴格按照試劑盒說明書進行。治療1個月后對患者的治療效果進行評價。

2 結(jié)果

2.1 治療效果 觀察組治療總有效率顯著高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療效果比較[ n(%)]

2.2 治療前后肝功能指標水平變化 治療前，兩組TBiL、ALT、ALB、PTA均無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。治療后，兩組TBiL、ALT均較治療前顯著降低，ALB、PTA較治療前顯著升高；組間比較顯示觀察組TBiL與ALT低于對照組，ALB與PTA高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后肝功能指標水平變化比較

2.3 治療前后血清細胞因子水平變化 治療前，兩組TNF-α、IL-6、IFN-γ水平均無顯著差異(P>0.05)。治療后，兩組TNF-α、IL-6、IFN-γ均較治療前顯著降低，且觀察組均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療前后血清細胞因子水平變化比較

2.4 治療前后K18水平變化 治療前，兩組M30、M65、M30/M65均無顯著差異(P>0.05)。治療后，兩組M30、M65 均較治療前顯著降低，M30/M65較治療前顯著升高；且組間比較，觀察組M30和M65均顯著低于對照組，M30/M65顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者治療前后K18水平變化比較

3 討論

肝衰竭患者由于肝細胞的大量壞死，肝細胞功能嚴重障礙，導致凝血功能障礙和體內(nèi)毒素大量蓄積。目前，血液凈化技術(shù)已被廣泛應用于肝衰竭的臨床治療中，血漿置換即是其中之一。血漿置換是從人體內(nèi)提取全血，分離出血漿和細胞成分，丟棄患者血漿，然后用新鮮血漿、白蛋白溶液、平衡液等血漿替代品代替分離出的血漿，以同樣的速度輸回體內(nèi)的過程，從而減少病理損傷，清除致病物質(zhì)[5-6]。血漿置換已成為體外循環(huán)常用的血液凈化療法，由于其血漿置換量大，能夠達到較好的血液凈化效果，但血漿置換量大帶來的高資源消耗、高經(jīng)濟負擔同樣也限制了該技術(shù)的發(fā)展[7]。目前，臨床上已探究多種方法來減少血漿置換用量，比如使用羥乙基淀粉和白蛋白部分替代血漿、血漿置換聯(lián)合血液灌流等[8]，都取得了不錯療效。G-CSF是一種含有174個氨基酸的糖蛋白，相對分子質(zhì)量約為20 000，正常情況下在機體內(nèi)呈低表達狀態(tài)。炎癥發(fā)生時，IL、TNF、IFN等多種炎癥因子可刺激其分泌。G-CSF通過與其受體的相互作用，誘導骨髓造血干細胞向骨髓外動員，趨化干細胞向損傷部位聚集，向損傷細胞分化、增殖，從而對損傷組織進行修復[9-10]。目前，已在包括肝衰竭的多種組織損傷性疾病中表現(xiàn)出不錯的治療效果[11]。

本次研究結(jié)果顯示，兩組患者的肝功能指標在治療后均顯著改善，且治療后水平有顯著組間差異。在治療前兩組指標是無顯著差異的，可以認為兩組患者在治療前的肝功能無明顯差異。而G-CSF是沒有直接改善這些指標的能力的。故在同樣經(jīng)過半量血漿置換的情況下，觀察組改善優(yōu)于對照組，說明G-CSF可能促進了肝細胞的分化、再生，幫助患者自身肝功能的改善[12]。血清炎癥因子TNF-α、IL-6、IFN-γ被認為與肝衰竭病情密切相關[13-14]，由于肝細胞被大量破壞，導致肝衰竭患者體內(nèi)毒素大量蓄積，從而可刺激免疫細胞釋放大量的IL、TNF、IFN等細胞因子[15]。這些細胞因子又可激活其相關信號通路，加重肝細胞的壞死、凋亡，形成惡性循環(huán)，加速肝臟破壞[16]。若進一步發(fā)展，還可引發(fā)全身炎癥反應綜合征和多器官功能衰竭，導致患者死亡。本次研究結(jié)果顯示，患者經(jīng)治療后TNF-α、IL-6、IFN-γ三項指標的水平均較治療前有顯著下降，且觀察組的改善效果明顯優(yōu)于對照組，也說明了聯(lián)合G-CSF能夠提高半量血漿置換的治療效果。角蛋白是中間纖維蛋白家族的重要成員，其中的K18是肝細胞骨架的重要組成成分，與細胞周期和凋亡密切相關，其血清水平可反映肝細胞的凋亡情況[17]。M30可識別K18片段，M65可識別完整K18和K18片段，而M30/M65可反映肝細胞的死亡方式，當M30/M65較高，說明K18酶切片段較多，肝細胞以壞死為主，反之則說明完整的K18較多，肝細胞以凋亡為主[18]。本次研究結(jié)果中，兩組患者的M30和M65均較治療前顯著降低，M30/M65均較治療前顯著升高，觀察組變化較對照組更為顯著。結(jié)果表明，觀察組肝細胞死亡減少，細胞凋亡是主要原因。從整體治療效果來看，觀察組也明顯優(yōu)于對照組。

綜上所述，半量血漿置換聯(lián)合G-CSF能夠有效改善肝衰竭患者的肝功能，減少肝細胞死亡，促進肝功能的改善，具有較好的治療效果。相比于全量血漿置換，該方法價格更低，血漿資源消耗更少，具有較高的應用價值。