遲雁青，李閆，郭藏卉，王保興

河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院腎內(nèi)科/河北省腎臟病研究中心，石家莊 050051

血液透析(hemodialysis，HD)是終末期腎病(end-stage renal disease，ESRD)患者的主要腎臟替代治療方式之一[1]，各項(xiàng)指南及專家共識(shí)均推薦自體動(dòng)靜脈內(nèi)瘺(arteriovenous fistula，AVF)作為維持性血液透析患者的首選血管通路[2-4]。狹窄是造成AVF功能障礙的主要原因之一，當(dāng)患者AVF發(fā)生狹窄時(shí)，可通過(guò)外科手術(shù)翻修重造內(nèi)瘺或采用經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)(percutaneous transluminal angioplasty，PTA)對(duì)狹窄處進(jìn)行擴(kuò)張?jiān)偻?。PTA具有創(chuàng)傷小、耗時(shí)短、實(shí)時(shí)通暢率高、可保護(hù)患者血管資源等優(yōu)勢(shì)，然而其術(shù)后遠(yuǎn)期通暢率較低，多需重新干預(yù)，影響了患者的生活質(zhì)量，并給患者帶來(lái)了明顯的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，探究影響PTA術(shù)后通暢率的相關(guān)因素具有重要的臨床意義。PTA術(shù)中球囊擴(kuò)張壓力是狹窄擴(kuò)張成功與否的關(guān)鍵因素之一，但目前對(duì)于球囊擴(kuò)張壓力是否影響PTA術(shù)后通暢率、能否預(yù)測(cè)再狹窄發(fā)生的研究較少，結(jié)果也不盡一致[5-8]。本研究擬探討PTA術(shù)中球囊最大擴(kuò)張壓力對(duì)術(shù)后12個(gè)月內(nèi)通暢率的影響，篩選PTA術(shù)后再狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，旨在為PTA術(shù)后的患者管理和再狹窄的預(yù)測(cè)及預(yù)防提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2019年1-12月于河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院腎內(nèi)科成功行PTA的100例患者進(jìn)行回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18~80歲；(2)已成熟的AVF出現(xiàn)狹窄；(3)首次行PTA，并將狹窄處擴(kuò)張完全。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往曾行動(dòng)靜脈內(nèi)瘺PTA；(2)PTA擴(kuò)張失敗或狹窄處未完全擴(kuò)開；(3)AVF成熟不良或尚未成熟就發(fā)生閉塞；(4)移植物動(dòng)靜脈內(nèi)瘺(arteriovenous graft，AVG)狹窄；(5)應(yīng)用切割球囊或其他特殊類型球囊；(6)患者失訪或在術(shù)后12個(gè)月內(nèi)死亡。本研究通過(guò)河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院倫理委員會(huì)審查(批準(zhǔn)號(hào)：K2020-029-1)。

1.2 手術(shù)器材及方法

1.2.1 手術(shù)器材 美國(guó)Philips彩色超聲診斷機(jī)、便攜式CX50 L12-3探頭，益心達(dá)一次性使用無(wú)菌導(dǎo)管鞘套裝，益心達(dá)一次性使用球囊擴(kuò)充壓力泵(深圳市益心達(dá)醫(yī)學(xué)新技術(shù)有限公司)，麥瑞通親水性涂層導(dǎo)絲(美國(guó)，Merit Medical Systems, Inc.)，巴德PTA球囊擴(kuò)張導(dǎo)管(美國(guó)，Bard Peripheral Vascular,Inc.)。

1.2.2 手術(shù)方法 所有患者手術(shù)均由河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院腎內(nèi)科同一醫(yī)師施行。向患者及家屬交待操作的必要性及可能發(fā)生的情況，取得患者及家屬理解并簽署知情同意書，術(shù)前超聲評(píng)估患者內(nèi)瘺血管情況?；颊呷⊙雠P位，內(nèi)瘺側(cè)上肢外展，常規(guī)消毒鋪單，以2%利多卡因局部浸潤(rùn)麻醉后，在超聲引導(dǎo)下選擇合適入路穿刺置入血管鞘，沿血管鞘引入超滑導(dǎo)絲(LWSTDA3580)，再沿導(dǎo)絲球囊導(dǎo)管至狹窄部位，先行低壓預(yù)擴(kuò)張，后緩慢加壓球囊至狹窄處擴(kuò)張完全，重復(fù)2或3次，每次維持30~40 s，再次超聲檢測(cè)患者的血管情況，結(jié)果顯示內(nèi)瘺血流通暢、觸診局部震顫增強(qiáng)后撤出球囊、導(dǎo)絲及血管鞘，止血帶壓迫止血。記錄擴(kuò)開狹窄處所需的最大壓力，術(shù)畢。

1.3 相關(guān)定義 (1)已成熟的AVF：內(nèi)瘺透析時(shí)易于穿刺，穿刺時(shí)滲血風(fēng)險(xiǎn)最小，在整個(gè)透析過(guò)程中均能提供充足的血流(透析時(shí)泵控血流量可＞200 ml/min)，能滿足每周＞3次的血液透析治療[4]；(2)狹窄處擴(kuò)張完全：超聲檢測(cè)顯示內(nèi)瘺血流通暢，觸診局部震顫明顯，術(shù)后可滿足血液透析治療的需要；(3)需要干預(yù)的內(nèi)瘺狹窄：局部狹窄率超過(guò)附近正常血管管徑的50%，并伴有內(nèi)瘺自然血流量＜500 ml/min、不能滿足透析處方所需血流量、透析靜脈壓升高、穿刺困難、透析充分性下降，以及內(nèi)瘺出現(xiàn)異常體征等情況[4]。

1.4 研究方法 通過(guò)詢問(wèn)病史及查閱病歷資料收集患者的基本數(shù)據(jù)、基礎(chǔ)病史、合并癥、相關(guān)血清學(xué)指標(biāo)，通過(guò)超聲檢測(cè)確定患者的內(nèi)瘺狹窄類型，術(shù)中記錄擴(kuò)開狹窄處所需的最大球囊擴(kuò)張壓力，并通過(guò)門診或電話隨診的方式追蹤隨訪患者PTA術(shù)后12個(gè)月的內(nèi)瘺通暢情況。根據(jù)患者術(shù)中擴(kuò)開狹窄處所需的最大壓力，將患者分為高壓組(擴(kuò)開狹窄處所需最大球囊壓力≥20 atm，n=45)與低壓組(擴(kuò)開狹窄處所需最大球囊壓力＜20 atm，n=55)。比較兩組患者的基本數(shù)據(jù)、基礎(chǔ)病史、合并癥、相關(guān)血清學(xué)指標(biāo)及術(shù)后通暢率，分析PTA術(shù)后內(nèi)瘺再狹窄的危險(xiǎn)因素，并評(píng)價(jià)最大球囊擴(kuò)張壓力對(duì)術(shù)后12個(gè)月內(nèi)再狹窄的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)于正態(tài)分布的計(jì)量資料以描述，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M(Q1，Q3)描述，組間比較采用Mann WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。使用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，采用Logrank檢驗(yàn)評(píng)估生存曲線的差異。PTA術(shù)后再狹窄的危險(xiǎn)因素采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行分析，將Cox單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)及有臨床意義的指標(biāo)納入多因素生存分析。采用ROC曲線分析術(shù)中最大球囊擴(kuò)張壓力，計(jì)算ROC曲線下面積(area under the curve，AUC)及PTA術(shù)后12個(gè)月內(nèi)發(fā)生再狹窄的最大壓力臨界值，以AUC＞0.5時(shí)為具有診斷價(jià)值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者一般情況 研究共納入100例PTA術(shù)后患者，其中男48例、女52例，年齡(53.21±15.75)歲。致腎衰竭的原發(fā)疾?。禾悄虿∧I病(diabetic kidney disease，DKD)38例(38%)，慢性腎小球腎炎31例(31%)，多囊腎11例(11%)，高血壓腎損害6例(6%)，梗阻性腎病3例(3%)，其他11例(11%)。PTA時(shí)中位透析齡為24.0(12.0，49.5)個(gè)月，中位內(nèi)瘺時(shí)長(zhǎng)為12.6(5.1，37.4)個(gè)月。所有患者均完成隨訪，39例患者在12個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)了需要干預(yù)的內(nèi)瘺再狹窄，中位通暢時(shí)間為192(131，284) d。100例患者術(shù)后1、3、6、9、12個(gè)月的通暢率分別為100%、96%、78%、72%、62%。

2.2 兩組患者臨床資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 與低壓組比較，高壓組患者原發(fā)病為糖尿病腎臟疾病的比例、合并高血壓的比例及PTA術(shù)后12個(gè)月再狹窄率高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；高壓組與低壓組在性別、年齡、PTA時(shí)透析齡、PTA時(shí)內(nèi)瘺時(shí)長(zhǎng)、內(nèi)瘺肢側(cè)、合并冠心病比例、吸煙史比例、合并Ⅲ型狹窄及Ⅳ型狹窄比例方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；兩組中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血紅蛋白、血小板水平，平均血小板體積、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(NLR)、血小板/淋巴細(xì)胞比值(PLR)、白蛋白、堿性磷酸酶、膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、極低密度脂蛋白、尿酸、血鈣、血磷、血鎂水平及血清鈣磷乘積等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)(表1)。

2.3 兩組患者PTA術(shù)后通暢率比較 高壓組23例(51.1%)、低壓組15例(27.3%)在術(shù)后12個(gè)月內(nèi)發(fā)生了需要干預(yù)的再狹窄，兩組術(shù)后12個(gè)月再狹窄率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.970，P=0.015，表1)。其中，高壓組患者PTA術(shù)后3、6、9個(gè)月的通暢率與低壓組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而術(shù)后12個(gè)月通暢率明顯低于低壓組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.015，表2)。根據(jù)兩組患者PTA術(shù)后內(nèi)瘺通暢時(shí)間繪制Kaplan-Meier生存曲線，結(jié)果顯示，低壓組患者PTA術(shù)后12個(gè)月內(nèi)的內(nèi)瘺通暢率明顯高于高壓組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.399，P=0.020，圖1)。

圖1 高壓組與低壓組患者PTA術(shù)后12個(gè)月內(nèi)的內(nèi)瘺通暢率比較Fig.1 Comparison of the fistula patency rate between patients in high- and low-pressure group within 12 months after PTA

表1 高壓組與低壓組患者臨床資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較Tab.1 Comparison of clinical data and laboratory indexes between patients in high- and low-pressure group

表2 高壓組與低壓組患者PTA術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)通暢率比較(%)Tab.2 Comparison of patency rates after PTA between patients in high- and low-pressure group at different timepoint (%)

2.4 PTA術(shù)后再狹窄的危險(xiǎn)因素分析 以PTA術(shù)后12個(gè)月是否發(fā)生需要干預(yù)的再狹窄為狀態(tài)變量、再狹窄的發(fā)生時(shí)間為時(shí)間變量，進(jìn)行COX單因素分析，結(jié)果顯示，擴(kuò)開狹窄處所需的最大擴(kuò)張壓力、低血鎂是PTA術(shù)后再狹窄的危險(xiǎn)因素(P＜0.05，表3)。納入單因素分析中P值最小的指標(biāo)(擴(kuò)張壓力、血鎂、白蛋白)，另外納入一項(xiàng)臨床上認(rèn)為可能有意義的人口學(xué)變量(年齡)行COX多因素生存分析，結(jié)果顯示，最大擴(kuò)張壓力和低血鎂是PTA術(shù)后再狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P＜0.05，表4)。

表3 PTA術(shù)后再狹窄危險(xiǎn)因素的Cox單因素分析Tab.3 Cox univariate analysis of the risk factors for restenosis after PTA

表4 PTA術(shù)后再狹窄危險(xiǎn)因素的Cox多因素生存分析Tab.4 Cox multivariate survival analysis of the risk factors for restenosis after PTA

2.5 最大球囊擴(kuò)張壓力對(duì)術(shù)后12個(gè)月內(nèi)再狹窄的預(yù)測(cè)價(jià)值 ROC曲線分析結(jié)果顯示，PTA術(shù)中最大球囊擴(kuò)張壓力的AUC=0.619，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(95%CI 0.496~0.742，P=0.046，圖2)。約登指數(shù)為0.266，對(duì)應(yīng)的最大壓力臨界值為19 atm，敏感度為60.5%，特異度為66.1%。

圖2 最大球囊擴(kuò)張壓力對(duì)PTA術(shù)后12個(gè)月內(nèi)再狹窄的預(yù)測(cè)價(jià)值Fig.2 The prediction value of the maximum pressure required for balloon dilatation to restenosis within 12 months after PTA

3 討 論

AVF是維持性血液透析(MHD)患者的首選透析通路類型，據(jù)統(tǒng)計(jì)目前我國(guó)有77.12%的MHD患者應(yīng)用AVF進(jìn)行透析治療[9]。PTA近年來(lái)憑借其創(chuàng)傷小、耗時(shí)短、術(shù)后可即時(shí)應(yīng)用內(nèi)瘺，以及能保護(hù)患者血管資源等優(yōu)勢(shì)在臨床上迅速得以推廣應(yīng)用。盡管PTA具有諸多優(yōu)勢(shì)，但其遠(yuǎn)期通暢率低、再狹窄發(fā)生率高，常需反復(fù)進(jìn)行干預(yù)。既往有研究顯示，PTA在擴(kuò)張AVF血管時(shí)發(fā)生的生物組織學(xué)反應(yīng)與擴(kuò)張動(dòng)脈時(shí)相似[10]。為達(dá)到有效的擴(kuò)張效果、防止狹窄處血管的彈性回縮，PTA術(shù)中球囊加壓會(huì)對(duì)擴(kuò)張?zhí)幍难軆?nèi)膜、內(nèi)彈性膜及部分中膜造成撕裂。血管壁受到機(jī)械損傷后，受損的內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cell，VSMC)會(huì)釋放生長(zhǎng)因子，刺激VSMC的增殖和向內(nèi)膜遷移，與增生的內(nèi)膜細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及膠原蛋白等形成新的內(nèi)膜[11-13]。這一過(guò)程受到內(nèi)皮細(xì)胞釋放的

一氧化氮(NO)的調(diào)控[14]，在撕裂處形成完整的新內(nèi)膜后這種生物級(jí)聯(lián)反應(yīng)終止。然而血管內(nèi)皮細(xì)胞在受到PTA球囊擴(kuò)張的機(jī)械損傷后，其合成NO的能力下降，對(duì)血管內(nèi)膜增生的抑制作用降低[15]，從而介導(dǎo)了再狹窄的發(fā)生。血管壁的機(jī)械損傷還會(huì)導(dǎo)致組織因子釋放和膠原暴露，啟動(dòng)血栓形成的生物過(guò)程[16]，即組織因子的釋放激活外源性凝血系統(tǒng)，而暴露的膠原可引起血小板聚集黏附，形成血小板栓子，進(jìn)一步誘導(dǎo)血栓形成，最終發(fā)展為再狹窄。

PTA術(shù)中球囊擴(kuò)張的壓力與血管壁受到的機(jī)械損傷程度息息相關(guān)，高擴(kuò)張壓力可增加患者血管壁損傷的風(fēng)險(xiǎn)，而低擴(kuò)張壓力又可能遺留殘余狹窄。有研究顯示，術(shù)中殘余狹窄的存在與PTA術(shù)后通暢率呈負(fù)相關(guān)，是術(shù)后再狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5]；另有研究發(fā)現(xiàn)，盡管高壓擴(kuò)張可提高PTA的即時(shí)成功率，但并不能提高術(shù)后通暢率[6-7]；日本曾有學(xué)者對(duì)納入研究的患者以8 atm的球囊壓力進(jìn)行低壓擴(kuò)張，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雖然殘余狹窄的發(fā)生率較高，但其術(shù)后12個(gè)月通暢率為76%，與其他進(jìn)行完全擴(kuò)張的研究通暢率相當(dāng)，從而得出了完全擴(kuò)張狹窄并非必要的結(jié)論[8]。本研究分析了100例PTA治療內(nèi)瘺狹窄并成功將狹窄處擴(kuò)張完全的患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高壓擴(kuò)張的患者術(shù)后12個(gè)月的再狹窄率明顯增高；COX分析結(jié)果顯示，PTA術(shù)中最大球囊擴(kuò)張壓力是術(shù)后12個(gè)月再狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；ROC曲線分析結(jié)果顯示，PTA術(shù)中最大球囊擴(kuò)張壓力對(duì)術(shù)后12個(gè)月內(nèi)再狹窄的發(fā)生具有預(yù)測(cè)價(jià)值，其預(yù)測(cè)臨界值為19 atm，對(duì)術(shù)中最大球囊擴(kuò)張壓力高于此值的患者，術(shù)后應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)、密切隨訪，對(duì)再狹窄進(jìn)行早期預(yù)防和干預(yù)。

為改善PTA治療效果，除對(duì)各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)進(jìn)行干預(yù)、總結(jié)術(shù)中經(jīng)驗(yàn)、提高手術(shù)技巧外，目前也已有多種特殊類型球囊在臨床得到應(yīng)用。切割球囊的應(yīng)用已較為成熟。Singer-Jordan等[17]進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性研究，應(yīng)用切割球囊對(duì)狹窄＞50%的內(nèi)瘺進(jìn)行PTA擴(kuò)張，取得了100%的技術(shù)和臨床成功率，術(shù)后6個(gè)月隨訪時(shí)的通暢率為76%。Aftab等[18]發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用切割球囊對(duì)常規(guī)PTA難以成功擴(kuò)張的頑固性狹窄可取得較滿意的療效，其術(shù)后6個(gè)月的一期和二期通暢率分別為66.4%和96.5%。藥物涂層球囊(drugcoated balloon，DCB)是近年來(lái)應(yīng)用于AVF領(lǐng)域的一種新型球囊，其表面涂覆可抑制細(xì)胞增殖的藥物，通過(guò)球囊加壓擴(kuò)張均勻地將藥物釋放至血管壁，從而達(dá)到抑制血管內(nèi)膜增生的作用。最新的一篇對(duì)比普通球囊與DCB治療AVF狹窄長(zhǎng)期療效的薈萃分析結(jié)果顯示，DCB血管成形術(shù)后6個(gè)月和12個(gè)月的初級(jí)通暢率均高于普通球囊血管成形術(shù)；該分析共納入了9項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，DCB血管成形術(shù)后6個(gè)月和12個(gè)月的初級(jí)通暢率分別提高了0.6和0.8倍[19]。

本研究還發(fā)現(xiàn)血清鎂水平降低是PTA術(shù)后再狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。鎂是一種人體不可或缺的微量元素，Yang等[20]進(jìn)行的一項(xiàng)隊(duì)列研究顯示，MHD患者血清鎂濃度每降低1 mg/dl，血管鈣化風(fēng)險(xiǎn)可增加71.6%。鎂可拮抗Wnt/β-catenin信號(hào)通路，在血管鈣化過(guò)程中起重要作用[21]；同時(shí)鎂還可干擾羥磷酸鹽的沉積，影響成骨蛋白的表達(dá)，抑制血管鈣化及原有鈣化的進(jìn)展[22]。國(guó)內(nèi)有研究發(fā)現(xiàn)，血鎂也是MHD患者內(nèi)瘺血栓形成的保護(hù)因素[23]，這與本研究結(jié)果一致。目前，已有探討口服氫氧化鎂對(duì)CKD患者血管鈣化影響的前瞻性研究進(jìn)行了臨床試驗(yàn)注冊(cè)，但尚無(wú)結(jié)果公布[24]。

目前，PTA術(shù)后再狹窄的相關(guān)研究納入的指標(biāo)和得出的陽(yáng)性因素各不相同，本研究未能納入患者的血糖及血壓水平，以及應(yīng)用降脂藥物或抗凝、抗血小板藥物等方面的數(shù)據(jù)。Corriere等[25]曾對(duì)腎動(dòng)脈狹窄PTA術(shù)后再狹窄的發(fā)生率和危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析，結(jié)果顯示術(shù)前應(yīng)用他汀類藥物和增高舒張壓可降低再狹窄的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；Heye等[26]發(fā)現(xiàn)，AVF時(shí)長(zhǎng)及合并糖尿病是影響PTA術(shù)后內(nèi)瘺早期通暢率的危險(xiǎn)因素。內(nèi)瘺狹窄的具體位置、狹窄程度及術(shù)中更加詳細(xì)的處理措施仍有待進(jìn)一步完善和研究，后續(xù)應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量、延長(zhǎng)隨訪時(shí)間、增加納入分析的影響因素，從而得出更為具體和可靠的結(jié)論，以更好地指導(dǎo)臨床。