陳立娟，李斌，楊麗昕，敬小青 (承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，河北承德 067000)

矮小癥(short stature，SS)指在相似生活環(huán)境下患兒的個體身高低于同性別、同年齡、同種族正常人群平均身高達(dá)2個標(biāo)準(zhǔn)差者(-2SD)，或低于第3百分位數(shù)者[1]。目前，兒童矮小癥已成為兒童保健生長發(fā)育門診的常見病之一，身材矮小不僅影響患兒的生理發(fā)育，對患兒的心理健康也會產(chǎn)生巨大的負(fù)面影響，必須積極進(jìn)行治療干預(yù)，否則患兒達(dá)到理想身高的可能性幾乎為零[2]。目前臨床研究顯示，矮小癥患兒存在生長受限、骨代謝指標(biāo)異常等情況，骨代謝指標(biāo)異?？捎绊懝巧L發(fā)育，進(jìn)而導(dǎo)致生長受限，最終導(dǎo)致矮小癥的發(fā)生[3]。因此尋找有效促進(jìn)矮小癥患兒生長發(fā)育的藥物對促進(jìn)患兒生長具有重要的作用，本研究將賴氨酸磷酸氫鈣顆粒、重組人生長激素聯(lián)合應(yīng)用于矮小癥患兒的治療中，分析其對患兒骨代謝的影響，為臨床治療提供參考。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2016年1月至2019年1月就診于承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院并接受治療的矮小癥患兒60例作為研究對象，按照完全隨機(jī)法分為單藥A組、單藥B組和聯(lián)合治療組各20例，另外選取因各種原因未進(jìn)行臨床藥物治療的20例患兒為對照組，四組患兒性別、年齡、身高、疾病類型比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究所有患兒家屬均知情，并簽署了知情同意書，且經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)[批準(zhǔn)文號：(2016)倫審第58號]。

表1 四組患兒一般資料比較

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)身高低于同種族、同性別、同年齡患兒均值2個標(biāo)準(zhǔn)差以上，或者低于正常兒童生長曲線第3百分位數(shù)以下；(2)患兒出生時的身長及體質(zhì)量都正常，且身材勻稱；(3)生長速率慢或正常，一般每年≤4 cm，骨齡正?；蜓舆t；(4)不存在營養(yǎng)障礙與全身器質(zhì)性疾病，染色體檢查正常[4]；(5)單藥A組、單藥B組、聯(lián)合治療組患兒療程≥1年，對照組患兒隨訪≥1年。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)排除頭顱腫瘤、染色體異常、先天遺傳代謝性疾病和營養(yǎng)不良；(2)排除先天畸形、慢性疾病、遺傳代謝病和其他內(nèi)分泌疾?。?3)未按規(guī)定劑量及療程用藥及未按要求隨訪[4]。

藥物來源：重組人生長激素注射液(長春金賽藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字S20063031，規(guī)格：30 IU/10 mg，每瓶3 mL)；賴氨酸磷酸氫鈣顆粒(哈藥集團(tuán)三精兒童大藥廠，國藥準(zhǔn)字H23022569，每袋5 g，每袋含鹽酸賴氨酸0.5 g，磷酸氫鈣0.5 g，輔料為蔗糖)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 單藥A組采用重組人生長激素治療，每晚睡前0.5 h皮下注射重組人生長激素0.15 U/(kg·d)，連續(xù)用藥12個月。單藥B組采用賴氨酸磷酸氫鈣顆粒治療，每次1袋，每日2次，溫開水沖服，即為每日口服賴氨酸1 g+磷酸氫鈣1 g，連續(xù)用藥12個月。聯(lián)合治療組采用賴氨酸磷酸氫鈣顆粒聯(lián)合重組人生長激素治療，重組人生長激素用法用量同單藥A組，賴氨酸磷酸氫鈣顆粒用法用量同單藥B組，連續(xù)用藥12個月。

1.2.2 垂體磁共振(magnetic resonance，MRI)檢查 所有患兒治療前、治療6個月、治療12個月時采用GE signa HDX 1.5 T超導(dǎo)MR成像系統(tǒng)進(jìn)行垂體MRI掃描，得出垂體冠狀高徑、冠狀寬徑、矢狀前后徑。

1.2.3 生長發(fā)育情況評價 采用身高、體質(zhì)量測量儀檢測所有患兒治療前、治療6個月、治療12個月身高、體質(zhì)量，首先讓患兒以立正的姿勢進(jìn)行測量，雙眼目視前方，挺胸收腹，兩手自然下垂，手指并攏，腳跟靠攏，腳尖分開 60度，連續(xù)測量3次取平均值。計算年生長速率，年生長速率為(治療后身高-治療前身高)/時間間隔×12。計算體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)，BMI=體質(zhì)量/身高2。

1.2.4 骨代謝指標(biāo)檢測 采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法檢測患兒治療前、治療6個月、治療12個月骨鈣素、Ⅰ型膠原交聯(lián)羧基末端肽(type Ⅰ collagen crosslinked carboxy-terminal peptide，ⅠCTP)水平。采用羅氏cobase601電化學(xué)發(fā)光儀檢測患兒治療前、治療6個月、治療12個月骨堿性磷酸酶(bone alkaline phosphatase，BAP)水平。

1.2.5 促甲狀腺激素(TSH)、胰島素樣生長因子1(IGF-1)、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白3(IGF-BP3)水平檢測 抽取患兒治療前、治療6個月、治療12個月清晨空腹靜脈血3 mL，以離心半徑5 cm、轉(zhuǎn)速3 000 r/min離心處理10 min，分離上層血清，保存?zhèn)溆?。采用放射免疫分析法檢測患兒治療前、治療6個月、治療12個月TSH水平。采用德國西門子全自動Immulite 2000化學(xué)發(fā)光法檢測儀檢測患兒治療前、治療6個月、治療12個月IGF-1、IGF-BP3水平。

1.2.6 維生素D水平檢測 采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法檢測患兒治療前、治療6個月、治療12個月維生素D水平，使用羅氏E602電化學(xué)發(fā)光儀檢測患兒治療前、治療6個月、治療12個月25-羥基維生素D水平。

1.2.7 血鈣、血磷、堿性磷酸酶檢測 使用羅氏E602電化學(xué)發(fā)光儀檢測患兒治療前、治療6個月、治療12個月血鈣、血磷、堿性磷酸酶水平。

1.2.8 臨床療效評價 根據(jù)單藥A組、單藥B組、聯(lián)合治療組患兒年生長速率評價臨床療效，包括顯效、有效、無效3個標(biāo)準(zhǔn)。顯效：年生長速率≥7 cm；有效：5 cm≤年生長速率<7 cm；無效：年生長速度<5 cm?？傆行?顯效率+有效率。

1.2.9 不良反應(yīng) 統(tǒng)計單藥A組、單藥B組、聯(lián)合治療組患兒用藥期間血糖升高、惡心嘔吐、皮膚紅腫等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 垂體MRI檢查結(jié)果比較

治療前四組患兒垂體MRI檢查結(jié)果比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后6個月、12個月單藥A組、單藥B組、聯(lián)合治療組垂體冠狀高徑、冠狀寬徑、矢狀前后徑高于對照組，且聯(lián)合治療組高于單藥A組、單藥B組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 垂體MRI檢查結(jié)果比較

2.2 生長發(fā)育情況比較

治療前四組患兒身高、體質(zhì)量比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后6個月、12個月單藥A組、單藥B組、聯(lián)合治療組身高、體質(zhì)量、生長速率、BMI高于對照組，且聯(lián)合治療組高于單藥A組、單藥B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。單藥A組、單藥B組生長發(fā)育情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 生長發(fā)育情況比較

2.3 骨代謝指標(biāo)水平比較

治療前四組患兒骨鈣素、BAP、ⅠCTP水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后6個月、12個月單藥A組、單藥B組、聯(lián)合治療組骨鈣素、BAP、ⅠCTP水平高于對照組，且聯(lián)合治療組高于單藥A組、單藥B組(P<0.05)。單藥A組、單藥B組骨鈣素、BAP、ⅠCTP水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 骨代謝指標(biāo)水平比較

2.4 TSH、IGF-1、IGF-BP3水平比較

四組患兒不同時間點TSH水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療前四組患兒IGF-1、IGF-BP3水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后6個月、12個月單藥A組、單藥B組、聯(lián)合治療組IGF-1、IGF-BP3水平高于對照組，且聯(lián)合治療組IGF-1、IGF-BP3水平高于單藥A組、單藥B組(P<0.05)。單藥A組、單藥B組IGF-1、IGF-BP3水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 TSH、IGF-1、IGF-BP3水平比較

2.5 維生素D、血鈣、血磷、堿性磷酸酶水平比較

治療前四組患兒維生素D、血鈣、血磷、堿性磷酸酶水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后6個月、12個月單藥A組、單藥B組、聯(lián)合治療組維生素D、血鈣、血磷、堿性磷酸酶水平高于對照組，且聯(lián)合治療組高于單藥A組、單藥B組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。單藥A組、單藥B組維生素D、血鈣、血磷、堿性磷酸酶水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表6。

表6 維生素D、血鈣、血磷、堿性磷酸酶水平比較

2.6 臨床療效和不良反應(yīng)比較

三組患兒臨床療效比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.556，P>0.05)；三組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=2.019，P>0.05)，見表7。

表7 三組患兒臨床療效和不良反應(yīng)比較

3 討論

矮小癥是指身高低于同年齡同性別同種族兒童正常參考值達(dá)2個標(biāo)準(zhǔn)差或低于第3百分位數(shù)，而且不存在內(nèi)分泌性、全身性及營養(yǎng)性疾病，染色體無異常，組織器官未發(fā)生器質(zhì)性病變，不存在慢性病變且骨骼發(fā)育正常[5-6]。目前臨床上對于矮小癥的具體發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，仍無特效治療方案，因此尋找有效促進(jìn)矮小癥患兒生長發(fā)育的藥物具有重要的意義。

生長激素屬于一種由腺垂體所分泌的蛋白質(zhì)，在機(jī)體處于正常狀態(tài)時，可促進(jìn)蛋白質(zhì)合成代謝，促進(jìn)細(xì)胞生長增殖、骨細(xì)胞增殖、骨骼生長等，而矮小癥患兒往往存在生長激素缺乏[7-9]。重組人生長激素是由191個氨基酸殘基或者N端具有一甲硫氨酸的192個氨基酸殘基所組成的蛋白，與生長激素的作用相同，可促進(jìn)生長發(fā)育，適用于治療矮小癥[10-12]。另有研究發(fā)現(xiàn)，人體中所必須的氨基酸家族成員賴氨酸具有促進(jìn)生長發(fā)育、改善中樞神經(jīng)功能、增強(qiáng)免疫的作用，機(jī)體長期缺乏賴氨酸會導(dǎo)致生長停滯不前，適當(dāng)補(bǔ)充賴氨酸對機(jī)體生長發(fā)育具有促進(jìn)作用[13-14]。賴氨酸磷酸氫鈣顆粒屬于一種可促進(jìn)幼兒正常生長發(fā)育的藥物，其所含賴氨酸是維持人體氮平衡的必須氨基酸之一，具有促進(jìn)人體生長的作用，鈣離子參與骨鈣的形成與骨折后骨組織的重建以及肌肉收縮、神經(jīng)傳遞、凝血機(jī)制，并降低毛細(xì)血管的通透性等[15]。本研究將賴氨酸磷酸氫鈣顆粒用于輔助重組人生長激素治療小兒矮小癥，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩者聯(lián)合治療效果較為理想，表現(xiàn)為骨鈣素、BAP、Ⅰ型膠原C端肽等骨代謝指標(biāo)表達(dá)異常被糾正。

矮小癥患兒疾病的發(fā)生與機(jī)體維生素D、血鈣、血磷、堿性磷酸酶缺乏和垂體發(fā)育不足明顯相關(guān)[16-17]。本研究結(jié)果顯示，在重組人生長激素的基礎(chǔ)上使用賴氨酸磷酸氫鈣顆粒輔助治療的患兒維生素D、血鈣、血磷、堿性磷酸酶含量明顯升高，且經(jīng)MRI檢查顯示，患兒垂體發(fā)育恢復(fù)正常，提示兩者聯(lián)合可增加機(jī)體賴氨酸含量，改善生長停滯不前現(xiàn)象。

各部位的骨細(xì)胞皆有促甲狀腺激素受體存在，主要通過生長激素促進(jìn)軟骨成長，其次促甲狀腺激素的轉(zhuǎn)運和代謝酶都在軟骨細(xì)胞和骨骼細(xì)胞中，說明軟骨細(xì)胞和骨骼細(xì)胞是促甲狀腺激素的生理靶細(xì)胞[18]。在患兒治療過程中藥物可能會損傷患兒甲狀腺功能，臨床上多采用TSH評價甲狀腺功能，TSH是由腺垂體分泌的，負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)甲狀腺細(xì)胞的增殖、甲狀腺激素的合成和分泌，成分為糖蛋白，可以促進(jìn)甲狀腺機(jī)能和促使腺體增大[19]。本研究中患兒治療前后TSH含量無明顯改變，提示兩者在促進(jìn)患兒生長發(fā)育的同時不會影響甲狀腺功能，應(yīng)用較為安全。

矮小癥的發(fā)生與機(jī)體內(nèi)多物質(zhì)分泌異常相關(guān)，如IGF-1、IGF-BP3等與生長發(fā)育有關(guān)的物質(zhì)，生長激素屬于促生長最重要的一種激素，刺激軟骨組織同時在局部產(chǎn)生大量IGF-1，促使軟骨組織細(xì)胞大量繁殖，促進(jìn)骨生長、蛋白質(zhì)的合成、脂肪的分解，影響機(jī)體的糖、水、礦物質(zhì)代謝[20-21]。臨床研究顯示，生長激素具有促進(jìn)肝臟產(chǎn)生IGF-1、IGF-BP3的作用，血液循環(huán)中的IGF-1在靶細(xì)胞的生物利用度由IGF-BP3調(diào)節(jié)，可促進(jìn)骨骼細(xì)胞增殖、分化，在個體生長發(fā)育中具有重要的作用[22-23]。本研究采用IGF-1、IGF-BP3水平變化評估患兒生長發(fā)育情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用賴氨酸磷酸氫鈣顆粒輔助治療的患兒IGF-1、IGF-BP3含量升高，提示賴氨酸磷酸氫鈣顆粒可促進(jìn)賴氨酸人體生長，鈣促進(jìn)骨鈣的形成，最終改善矮小癥狀。

綜上所述，賴氨酸磷酸氫鈣顆粒聯(lián)合重組人生長激素治療矮小癥患兒，可改善骨代謝異常，促進(jìn)生長發(fā)育，效果顯著。本研究存在一定的局限性，首次將兩者應(yīng)用于矮小癥的治療中，且所納入的樣本量較少，在數(shù)據(jù)統(tǒng)計時可能存在一定的偏倚，因此，結(jié)果還需后續(xù)研究進(jìn)一步驗證，并深入研究其具體作用機(jī)制。