劉敏，王相峰，曹雪，宋燕青，李艷嬌 (吉林大學第一醫(yī)院，長春 130021)

兒童各器官及系統(tǒng)與成人差異較大，且生長發(fā)育期處于動態(tài)變化之中，不同年齡段兒童對藥物反應也有所不同[1]。目前，臨床常根據(jù)患兒年齡、體表面積、體質量計算用藥劑量，將成人藥物“縮小”用于兒童，常導致給藥劑量不準確[2]。給藥劑量不準確是兒童用藥錯誤的原因之一[3]。有研究[4]表明，兒童藥物不良反應發(fā)生率是成人的2倍，新生兒藥物不良反應發(fā)生率是成人的 4倍，長此以往將成人藥物“縮小”用于兒童必定為兒童用藥埋下隱患。本研究抽取吉林大學第一醫(yī)院2018年 6月至2019年5月0～14歲住院患兒口服藥品分劑量用藥醫(yī)囑，評價兒童用藥分劑量現(xiàn)狀及安全性，為保障兒童合理用藥提供參考。

1 資料和方法

抽取2018年6月至2019年5月我院0～14歲住院患兒口服藥品分劑量用藥醫(yī)囑，共1 080例患兒，15 724條醫(yī)囑。統(tǒng)計分劑量藥品信息，包括患兒年齡、性別、藥品名稱、規(guī)格及拆分劑量，對相關醫(yī)囑條目數(shù)據(jù)進行整理分析。

2 結果

2.1 分劑量患兒年齡與性別分布

本研究共納入1 080例患兒，15 724條醫(yī)囑，其中男679例(62.87%)，女401例(37.13%)；嬰兒期分劑量醫(yī)囑數(shù)占比最多(4 140條，26.33%)，其次為學齡期、幼兒期、學齡前期等。見表1。

表1 分劑量患兒年齡與性別分布

2.2 分劑量藥品種類分布

15 724條醫(yī)囑中，涉及13類95種藥品，泌尿系統(tǒng)藥物分劑量醫(yī)囑條數(shù)占比最多(4 282條，27.23%)，其次為影響變態(tài)反應和免疫功能藥物、消化系統(tǒng)藥物及抗感染藥物等，見表2。

表2 分劑量藥品種類分布

2.3 分劑量使用數(shù)量前10種藥品分布

15 724條醫(yī)囑中，我院分劑量使用數(shù)量前10位藥品分別為琥珀酸索利那新片、氫氯噻嗪片、他克莫司膠囊、螺內酯片、雙環(huán)醇片、依巴斯汀片、葡萄糖酸鈣鋅口服溶液、左乙拉西坦片、酪酸梭菌活菌散及頭孢呋辛酯片，共7 809條(49.66%)，見表3。

表3 分劑量使用數(shù)量前10種藥品分布

2.4 分劑量藥品劑型分類情況分布

15 724條醫(yī)囑中，涉及16類藥物劑型，片劑分劑量占比最多(10 434條，66.36%)，其次為硬膠囊(1 329條，8.45%)及口服溶液劑(739條，4.70%)，見表4。

表4 分劑量藥品劑型分類情況分布

3 討論

3.1 患兒年齡、性別與分劑量的關系

1 080例患兒，15 724條醫(yī)囑中，年齡≤1歲患兒分劑量醫(yī)囑數(shù)居首位(4 140條，26.33%)。嬰幼兒肝、腎等臟器及神經系統(tǒng)處于發(fā)育階段，藥物在體內的代謝能力較弱，體內血藥濃度長時間維持在高水平狀態(tài)，藥物敏感性強[5]，用藥劑量僅為成人的幾十分之一[6]。我國供兒童使用的藥品品種、劑型、規(guī)格匱乏，無法滿足臨床需求，導致臨床“無藥可用”，因此臨床將成人藥物劑量“縮小”用于兒童[7-8]。

3.2 藥品品種與分劑量的關系

15 724條醫(yī)囑中，泌尿系統(tǒng)藥物(4 282條，27.23%)、影響變態(tài)反應和免疫功能藥物(2 202條，14.00%)及消化系統(tǒng)藥物(2 149條，13.67%)為主要藥品，與李英等[9]研究結果一致。泌尿系統(tǒng)藥物分劑量醫(yī)囑數(shù)占比最多為琥珀酸索利那新片(2 373條，55.42%)。小兒尿道下裂是兒科臨床常見疾病，尿道成形術是矯正尿道下裂的唯一有效途徑，術后膀胱頻繁地不自主收縮、急迫性尿意、下腹脹痛、不自主排尿等，嚴重影響患兒預后及生活質量，琥珀酸索利那新片在預防和治療兒童尿道下裂術后膀胱痙攣及并發(fā)癥方面具有較高的安全性和有效性，臨床應用廣泛[10-11]，但我國現(xiàn)已上市的琥珀酸索利那新片最小規(guī)格為5 mg，無法滿足臨床兒童用藥需求，是導致臨床兒科藥物分劑量使用的主要原因。

3.3 藥品劑型與分劑量的關系

15 724條醫(yī)囑中，片劑(10 434條，66.36%)用藥分劑量醫(yī)囑數(shù)占比最多。片劑因臨床常見、分劑量操作方法簡單，成為最主要的分劑量劑型。兒童用藥劑量根據(jù)年齡、體質量及臨床表現(xiàn)進行計算，使給藥劑量更具準確性，因此藥品拆分規(guī)格較多，分劑量涉及1/2、1/4、1/5、1/6、2/5、3/4多種方式。由于片劑壓片時輔料與原料藥物并不能完全混合均勻且藥片形狀的影響，導致藥物分割后藥片重量、有效劑量不能完全等分[12-13]。藥物分割后，難以根據(jù)藥片的顏色、形狀、標識等識別藥物，增加了臨床工作中差錯的發(fā)生率。法國食品藥品監(jiān)督管理局1項為期5年的研究[14]表明，200例患者因分劑量導致用藥錯誤，其中14例患者出現(xiàn)嚴重的藥品不良反應，片劑分劑量較其他劑型分劑量準確性更高，但也會增加兒童用藥風險。

15 724條醫(yī)囑中存在特殊劑型分劑量現(xiàn)象，包括腸溶片、泡騰片及緩釋包衣片等。腸溶片的制作工藝主要是在普通片劑外包裹一層腸溶包衣，使藥物在胃液中無法崩解，到達腸道后在腸液中崩解及吸收的一種劑型，以降低胃腸道不良反應的發(fā)生率[15]。分劑量后破壞了藥物劑型，增加了胃腸道不良反應發(fā)生率。泡騰片主要成分是碳酸氫鈉和有機酸，藥物遇水后迅速崩解，具有起效快、生物利用度高等優(yōu)點，且適用于兒童，泡騰片對空氣中的濕度極為敏感，分劑量后導致其暴露在空氣中的表面積增大，藥物長時間接觸空氣吸潮變色，發(fā)生不可逆性結合影響藥物質量[16-17]，導致治療失敗。緩釋片主要涉及琥珀酸美托洛爾緩釋片(1/2、1/4)、丙戊酸鈉緩釋片(1/2)，琥珀酸美托洛爾緩釋片是由微囊化的顆粒組成，每個顆粒是一個獨立的貯庫單位，分割后每半片均能保持緩釋特性，丙戊酸鈉緩釋片帶1/2刻痕線，為避免破壞其緩釋特性導致血藥濃度驟然上升，分劑量時應嚴格按照刻痕分劈[18]。

4 建議與對策

美國FDA規(guī)定，原研藥表面有刻痕的，仿制藥也必須帶有刻痕，且刻痕能有效指導患者將整片藥物均分。《歐洲藥典》規(guī)定，片劑表面刻痕用于分劑量的作用，須在說明書中闡述，如片劑表面無刻痕，需分劑量服用的藥物，須在說明書中標注“服用時保持本品的完整性，分劑量時本品劑量與療效的關系尚不明確”[18]。我國《藥品說明書和標簽管理規(guī)定》并未對藥品刻痕的作用或是否可分劑量服用等相關信息進行規(guī)定，建議相關部門及藥品生產廠家關注片劑分劑量問題，在藥品說明書中明確標注相關分劑量信息。美國藥學會為避免分劑量帶來的用藥風險，于2004年發(fā)布了《片劑分劑量指南》[19]，詳細描述了藥物分劑量的方法，我國目前尚無相關指南，建議國家出臺相關藥物分劑量使用指南，明確分劑量事宜。我院藥學部采用單劑量擺藥方式對住院患者進行發(fā)藥，制定單劑量擺藥管理規(guī)范，臨床藥師進行藥片分劑量時嚴格按照拆分藥品流程操作。審方藥師對醫(yī)囑逐一審核，對不合理分劑量藥品拒絕調配，可拆分的藥品使用分割器分割，分割器分割較手工、剪刀等分割法，藥物質量偏差小，分劑量準確性高[20]。

本研究尚有許多不足之處，僅針對某一家醫(yī)院分劑量使用情況進行分析具有一定局限性，有待擴大樣本量在不同地域、不同醫(yī)療機構進一步研究。