韓鳳，周昀箐，李浩，王翠錦，王紀(jì)文 (上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心，上海 200127)

1841年，West W J[1]描述了他的孩子出現(xiàn)一種點(diǎn)頭伴隨智力和四肢發(fā)育落后的臨床事件，后被稱為West綜合征(West syndrome，WS)。2017年，國際抗癲癇聯(lián)盟(International League Against Epilepsy，ILAE)明確了癲癇性痙攣(epileptic spasms，ES)這一概念，將嬰兒痙攣癥(infantile spasms，IS)統(tǒng)稱為ES[2]。ES是一種與年齡高度相關(guān)的癲癇，新生兒ES發(fā)病率為0.2‰～0.5‰，94%的ES發(fā)生在1歲以內(nèi)[3]。ES患兒腦電圖多表現(xiàn)為高度失律，并伴隨著以鞠躬樣、點(diǎn)頭樣或閃電樣的痙攣發(fā)作[4]。ES病因多種多樣，傳統(tǒng)抗癲癇藥物治療效果差，如不及時(shí)治療易引起智力發(fā)育遲滯或停滯[5-6]。促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)、糖皮質(zhì)激素(潑尼松或潑尼松龍)和氨己烯酸是ES的一線治療藥物，臨床治療中常首選ACTH[5，7]。但在ACTH治療過程中易發(fā)生不良反應(yīng)，主要為免疫抑制和高血壓[3，8]。因此，在ACTH治療ES過程中，需密切開展藥學(xué)監(jiān)護(hù)工作，以快速對不良事件進(jìn)行干預(yù)[9]。前期研究[10]發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(N/L)<0.5和前白蛋白異常增高可作為ACTH治療期間發(fā)生高血壓的預(yù)測因子。本研究對2例高血壓高風(fēng)險(xiǎn)ES患兒采用ACTH治療，結(jié)合治療前制定的藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)與病情進(jìn)展進(jìn)行動(dòng)態(tài)藥學(xué)監(jiān)護(hù)，為臨床提供參考。

1 病例資料

1.1 入院診斷

病例1：患兒，男，9個(gè)月17 d，身長78 cm，體質(zhì)量10 kg，因“反復(fù)驚厥6個(gè)月余”入院?；純河?月齡時(shí)出現(xiàn)反復(fù)點(diǎn)頭、四肢屈曲樣動(dòng)作，成串發(fā)作，10～20個(gè)/串，每天發(fā)作1～3次，蘇醒及入睡時(shí)均有發(fā)作，發(fā)作后無特殊不適，病程中有咳嗽，無其他特殊情況。入院前頭顱核磁共振(MRI)提示患兒左側(cè)大腦皮層發(fā)育不良伴左側(cè)巨腦畸形。視頻腦電圖示異常腦電圖，但無高度失律。外院給予托吡酯膠囊(12.5 mg，bid)治療，好轉(zhuǎn)，但每日仍有點(diǎn)頭、聳肩表現(xiàn)，夜晚多發(fā)。為進(jìn)一步診治，以“嬰兒痙攣癥”收入我院神經(jīng)內(nèi)科?；純喝朐后w溫36.5 ℃，心率100次/分，呼吸28次/分，血壓80/60 mm Hg，神志清，精神反應(yīng)可，發(fā)育落后，可追視，不能翻身、獨(dú)坐。心臟超聲提示存在少量心包積液。診斷：嬰兒痙攣癥；左側(cè)腦發(fā)育不全。

病例2：患兒，男，7個(gè)月21 d，身長71 cm，體質(zhì)量8.0 kg，因“反復(fù)驚厥2個(gè)月余”入院。患兒于5月齡時(shí)出現(xiàn)反復(fù)點(diǎn)頭、四肢抖動(dòng)，并成串發(fā)作，5～10個(gè)/串，每天發(fā)作3～5次，均為睡醒后發(fā)作，發(fā)作后無特殊不適，病程中無其他特殊情況。1個(gè)月前在院外就診，頭顱MRI未見異常，視頻腦電圖示異常腦電圖-高度失律，未予特殊治療。為進(jìn)一步診治，以“嬰兒痙攣”收入我院神經(jīng)內(nèi)科?；純喝朐后w溫36.4 ℃，心率118次/分，呼吸24次/分，血壓90/50 mm Hg，神志清，精神反應(yīng)可，發(fā)育落后，可翻身、追視，不能獨(dú)坐(需靠物)。心臟超聲提示房間隔缺損0.21 cm，左向右分流。診斷：嬰兒痙攣癥；生長發(fā)育遲緩；房間隔缺損。

1.2 主要用藥情況

病例1：患兒入院第2天起采用每日1劑ACTH靜脈緩慢滴注治療(記為治療第1天)，起始劑量25 U，之后劑量12.5～37.5 U，連續(xù)給藥14 d。ACTH治療第 3天血壓108/70 mm Hg，心率130次/分，給予卡托普利片(3 mg，tid)。治療第5天血壓120/60 mm Hg，心率115次/分，加用美托洛爾片(6.25 mg，q12h)穩(wěn)定心率。治療第9天，加用25%硫酸鎂注射液靜脈滴注(4 mL，qd)。治療第14天，出現(xiàn)咳嗽，采用吸入用異丙托溴銨溶液(2 mL，bid)、硫酸特布他林霧化液(2.5 mg，bid)、吸入用布地奈德混懸液(1 mg，bid)霧化治療，孟魯司特鈉(4 mg，qn，po)，氨溴特羅口服溶液(5 mL，bid)?；純篈CTH治療14 d后停藥改為醋酸潑尼松片(20 mg，qd，po)并于 2 d 后開始生酮飲食。第17天，將醋酸潑尼松片調(diào)整為甲潑尼龍片(16 mg，qd，po)。入院第20天，患兒血壓連續(xù)4 d未出現(xiàn)異常增高，予以出院。出院帶藥口服：甲潑尼龍片(16 mg，qd)、托吡酯膠囊(25 mg，q12h)、酒石酸美托洛爾片(6.25 mg，q12h)、卡托普利片(3 mg，tid)和氨溴特羅口服溶液(5 mL，bid)。

病例2：患兒入院4 d后采用ACTH(25 U，qd)靜脈緩慢滴注治療，最大劑量50 U，共使用12 d。ACTH治療第9天，患兒血壓100/50 mm Hg較前增高，第10～15天血壓均高于正常范圍，最高達(dá)125/50 mm Hg。降低ACTH劑量至25 U后血壓仍偏高，于第13天停用ACTH改為潑尼松片(20 mg，qd)口服治療，但血壓仍持續(xù)偏高。第14天予卡托普利片(3.125 mg，tid)口服治療后血壓逐漸平穩(wěn)，予以出院?；純撼鲈汉蟛捎每ㄍ衅绽?3.125 mg，tid)繼續(xù)治療20 d預(yù)防血壓增高；托吡酯膠囊(12.5 mg，q12h)口服；醋酸潑尼松片(20 mg，qd)口服，每周減量5 mg/d，至5 mg/d后服用3 d，減為“5 mg，qod”再服用3 d后停藥。

2例患兒住院期間主要治療事件、血壓和心率變化情況見圖1。

病例1

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢查

病例1：ACTH治療前，N/L<0.5且前白蛋白水平增高。治療第3天，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低。治療第14天，患兒淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)仍低于正常值，呼吸道副流感病毒RNA陽性。見表1。

表1 病例1 ACTH治療期間的主要實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

病例2：ACTH治療前，N/L<0.5且前白蛋白水平增高，血K+5.26 mmol/L偏高，AST偏高，CK-MB偏高。ACTH治療第10天，患兒血小板計(jì)數(shù)和白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高，其余未見明顯異常。ACTH治療第13天，血小板計(jì)數(shù)和中性粒細(xì)胞百分比偏高，其余未見明顯異常。見表2。

表2 病例2 ACTH治療期間的主要實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

2 治療與轉(zhuǎn)歸

病例1：患兒采用ACTH治療第3天出現(xiàn)血壓和心率增高，給予卡托普利對癥治療，但血壓、心率仍偏高。ACTH治療第5天血壓達(dá)到120/60 mm Hg，加用美托洛爾后心率逐漸穩(wěn)定，但收縮壓連續(xù)3 d高于120 mm Hg，減小ACTH劑量后，血壓恢復(fù)正常。第9天恢復(fù)ACTH劑量后，患兒血壓仍偏高，加用硫酸鎂注射液后，恢復(fù)正常。治療第14天，患兒因副流感病毒感染出現(xiàn)咳嗽，采用霧化吸入治療，加用孟魯司特鈉和氨溴特羅口服液治療后，咳嗽改善，于治療第20天出院。

病例2：患兒使用ACTH治療第10天開始出現(xiàn)血壓異常增高，降低ACTH給藥劑量和停止ACTH給藥后，血壓仍未得到良好的控制，于ACTH治療第14天采用卡托普利對癥治療后，血壓逐漸恢復(fù)平穩(wěn)?？紤]患兒血小板增多為反應(yīng)性，未給予特殊處理。

3 討論

3.1 藥學(xué)監(jiān)護(hù)方案的制定

ACTH是治療ES的首選藥物，但作為垂體前葉分泌的一種激素，進(jìn)入人體后會(huì)作用于腎上腺皮質(zhì)進(jìn)而促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)激素的分泌[11]。2012年美國神經(jīng)病學(xué)會(huì)和兒童神經(jīng)病學(xué)會(huì)循證指南推薦低劑量ACTH作為治療ES的首選[11]。免疫抑制和高血壓是ACTH治療過程中的常見不良事件[3]。McGarry L等[12]研究發(fā)現(xiàn)，IS患兒采用ACTH治療期間，高血壓發(fā)生率為44%。Angappan D等[13]研究發(fā)現(xiàn)，IS或WS患兒采用ACTH肌肉注射治療后，高血壓的發(fā)生率高達(dá)93.3%。在我國，Yin J等[14]研究發(fā)現(xiàn)，IS患兒采用不同ACTH劑量治療時(shí)，高血壓的發(fā)生率在13.5%～23.6%。我們前期研究發(fā)現(xiàn)，N/L<0.5和前白蛋白水平可能可以作為預(yù)測ACTH治療ES期間是否會(huì)發(fā)生高血壓的預(yù)測因子[10]。在成人中，N/L在預(yù)測高血壓中的作用已被證實(shí)[15-16]。中性粒細(xì)胞通過參與炎癥反應(yīng)介導(dǎo)活性氧成分的產(chǎn)生，進(jìn)而參與一氧化氮基細(xì)胞信號傳導(dǎo)，從而導(dǎo)致與高血壓相關(guān)的血管反應(yīng)[17-18]。淋巴細(xì)胞，尤其是B7/CD28 T細(xì)胞，與高血壓的發(fā)生密切相關(guān)[19]。對于N/L<0.5的患兒，在ACTH治療過程中，中性粒細(xì)胞水平的快速提升、淋巴細(xì)胞的高水平可能共同介導(dǎo)患兒發(fā)生高血壓。血清前白蛋白可能通過甲狀腺激素的轉(zhuǎn)運(yùn)來影響人體的血壓[20]。因此，在采用ACTH治療前，如果患兒N/L<0.5，且存在血清前白蛋白水平異常增高的情況，應(yīng)當(dāng)在ACTH治療過程中密切監(jiān)護(hù)患兒血壓。如果采用卡托普利進(jìn)行血壓的控制，需要同時(shí)對卡托普利的使用開展藥學(xué)監(jiān)護(hù)。

3.2 ACTH的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

在ACTH治療前，2例患兒N/L<0.5、前白蛋白水平均增高，推測這2例患兒在ACTH治療過程中發(fā)生高血壓的風(fēng)險(xiǎn)較高[10]。為此，在ACTH治療前，臨床藥師會(huì)同臨床醫(yī)師為患兒制定嚴(yán)密的藥學(xué)監(jiān)護(hù)計(jì)劃，主要包括針對ACTH的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，即每日清晨ACTH用藥前、下午和晚上共3次監(jiān)測血壓、心率、感染指標(biāo)和血清電解質(zhì)。對于血壓監(jiān)護(hù)的指標(biāo)，由于我國目前缺乏3歲以下兒童血壓參考標(biāo)準(zhǔn)，低齡兒童高血壓的診斷和監(jiān)護(hù)存在困難[21]。Dionne J M等[22]指出，32周齡血壓參考值第99百分位數(shù)(P99)為收縮壓88 mm Hg，舒張壓60 mm Hg。2017年美國兒科學(xué)會(huì)兒童高血壓防治指南中1歲身高為77.2 cm的男孩P95血壓參考值為收縮壓102 mm Hg，舒張壓54 mm Hg[23]。國外38周嬰兒收縮壓參考值P99為97 mm Hg[22-23]。兒童3個(gè)不同時(shí)間點(diǎn)收縮壓≥P95即可診斷為高血壓。高血壓程度分級：1級，血壓在P95～

3.3 血小板增多的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

血小板增多依據(jù)誘發(fā)原因可分為反應(yīng)性血小板增多和原發(fā)性血小板增多癥[24]。內(nèi)源性血小板生成素、白細(xì)胞介素-6或兒茶酚胺水平升高可能誘發(fā)反應(yīng)性血小板增多[25]。兒茶酚胺主要包括去甲腎上腺素、腎上腺素和多巴胺。兒茶酚胺在臨床上可用于輔助診斷高血壓、甲亢、嗜鉻細(xì)胞瘤和神經(jīng)母細(xì)胞瘤等內(nèi)分泌相關(guān)疾病。ACTH可通過促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)激素的分泌，增強(qiáng)多巴胺β羥化酶和苯乙醇胺-N-甲基轉(zhuǎn)移酶活性從而促進(jìn)腎上腺髓質(zhì)合成兒茶酚胺，進(jìn)而引起反應(yīng)性的血小板增多[24-27]。然而，對于病例2出現(xiàn)的反應(yīng)性的血小板增多，臨床無需過多干預(yù)，在正常的疾病治療方案完成后血小板即可逐漸恢復(fù)正常[24]。

3.4 卡托普利的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

對于嬰兒，在非醫(yī)源性干擾的情況下，如果血壓持續(xù)高于參考值P99時(shí)，需要對高血壓進(jìn)行干預(yù)，推薦采用靜脈輸注抗高血壓藥物。卡托普利是美國FDA批準(zhǔn)用于嬰兒的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)類抗高血壓藥物，對年齡>3個(gè)月的嬰兒推薦單次劑量為0.15～3.00 mg/kg，最大日劑量6.00 mg/kg[22-23]。該患兒為ACTH治療ES的潛在高血壓高風(fēng)險(xiǎn)患兒，經(jīng)臨床醫(yī)師和臨床藥師討論，采用口服降壓藥物控制血壓較靜脈輸注對嬰兒的損傷更小，因此計(jì)劃一旦發(fā)生高血壓，應(yīng)首先考慮使用卡托普利。卡托普利作為ACEI類藥物，在使用過程中需要進(jìn)行密切的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，監(jiān)護(hù)內(nèi)容包括以下三點(diǎn)：(1)首劑給藥后密切監(jiān)護(hù)血壓，避免血壓快速下降造成低血壓，尤其在合用利尿劑時(shí)。該患兒初次使用卡托普利后未發(fā)生低血壓現(xiàn)象。(2)密切監(jiān)測血清肌酐和血K+。使用ACEI治療時(shí)可能會(huì)導(dǎo)致血K+和血清肌酐升高。該患兒治療期間未發(fā)生血鉀和血清肌酐異常增高的情況。(3)給藥期間注意患兒是否存在干咳，并與呼吸道感染進(jìn)行鑒別?；純菏褂肁CTH治療呼吸道感染風(fēng)險(xiǎn)增高，結(jié)合干咳是ACEI較為常見的不良反應(yīng)，在治療期間應(yīng)當(dāng)密切監(jiān)護(hù)。當(dāng)出現(xiàn)咳嗽癥狀時(shí)，可通過肺部體征、呼吸道病原學(xué)檢測、肺部影像學(xué)等鑒別。病例1患兒ACTH治療第3天，血壓108/70 mm Hg，已達(dá)到2級高血壓，緊急啟用卡托普利治療；ACTH治療第14天出現(xiàn)咳嗽伴喘息流涕，經(jīng)鑒別診斷為呼吸道感染，非使用卡托普利引起的不良反應(yīng)。病例2患兒于ACTH起始治療第14天使用卡托普利控制血壓。2例患兒在卡托普利用藥期間并未出現(xiàn)用藥相關(guān)不良事件。

3.5 β受體阻滯劑/激動(dòng)劑的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

病例1患兒在ACTH治療第2天起，心率明顯增快，第3天達(dá)到130次/分，且伴隨有血壓異常增高，使用卡托普利控制血壓，但血壓仍在ACTH治療第5天達(dá)到120/60 mm Hg。經(jīng)心內(nèi)科會(huì)診和臨床藥師討論，建議增加β受體阻滯劑穩(wěn)定心率，并控制血壓。我院供應(yīng)的β受體阻滯劑包括美托洛爾、普萘洛爾、索他洛爾和艾司洛爾。普萘洛爾和索他洛爾是非選擇性β受體阻滯劑，考慮其與患兒ACTH治療過程中如發(fā)生呼吸道感染時(shí)的潛在治療藥物存在相互作用，因而選用選擇性β1受體阻滯劑選擇性阻斷心臟β1受體而達(dá)到穩(wěn)定心率和降低血壓的作用。美托洛爾和艾司洛爾均為選擇性β1受體阻滯劑，但艾司洛爾僅有注射劑型，因此選用美托洛爾。用藥期間，應(yīng)密切監(jiān)護(hù)心率和血壓。病例1患兒使用美托洛爾期間，心率平穩(wěn)，血壓控制良好?；純涸贏CTH治療14 d后出現(xiàn)咳嗽伴喘息流涕，呼吸道RNA檢查提示副流感病毒感染，采用異丙托溴銨、特布他林和布地奈德霧化吸入治療，氨溴特羅口服溶液、孟魯司特鈉口服治療。特布他林和氨溴特羅中的克侖特羅均為選擇性β2受體激動(dòng)劑，使用過程中可能引起低血鉀，用藥期間需要進(jìn)一步檢測血鉀。選擇性β2受體激動(dòng)劑可能會(huì)導(dǎo)致震顫，應(yīng)密切監(jiān)護(hù)。此外，應(yīng)繼續(xù)密切監(jiān)測心率，避免心率過快。患兒在治療期間心率出現(xiàn)輕微上升，未出現(xiàn)血鉀異常和震顫。

3.6 用藥宣教

2例患兒在病情得到控制后準(zhǔn)予出院。對于卡托普利和美托洛爾，在出院前建議進(jìn)行詳細(xì)的用藥指導(dǎo)。對于卡托普利，在出院前應(yīng)告知患兒家長，嬰兒對卡托普利的降壓作用更為敏感，用藥期間應(yīng)當(dāng)密切注意觀察是否出現(xiàn)血壓過度下降或者少尿的癥狀。食物可以減少卡托普利的吸收，建議在餐前服用藥物?？ㄍ衅绽赡芙档桶准?xì)胞水平，使患兒更容易發(fā)生感染，用藥期間建議每2周檢查一次血常規(guī)，如出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)和喉嚨疼痛等癥狀需要及時(shí)就醫(yī)?？ㄍ衅绽赡芤鸶哐?，應(yīng)向家長宣教出院后需要門診定期復(fù)查血鉀。此外，用藥期間如出現(xiàn)干咳應(yīng)告知醫(yī)師或藥師，對于卡托普利可能引起的喉頭水腫，需密切監(jiān)測呼吸狀況，觀察有無氣急、呼吸困難、發(fā)紺等表現(xiàn)。對于美托洛爾的使用，應(yīng)告知患兒監(jiān)護(hù)人美托洛爾在兒童?？漆t(yī)院中使用的是普通片劑，食物可以增加美托洛爾的吸收，因此在使用時(shí)建議空腹服藥。美托洛爾停藥時(shí)需要在醫(yī)師的指導(dǎo)下逐漸減量，不可擅自停藥。為了解藥物療效，建議定期檢測心率和血壓。

3.7 基于臨床藥師與臨床醫(yī)師職能互補(bǔ)的全時(shí)間段藥學(xué)監(jiān)護(hù)模式

我國目前正加快臨床藥師隊(duì)伍建設(shè)。臨床藥師工作不僅包含臨床查房、藥學(xué)監(jiān)護(hù)，還需要完成合理用藥監(jiān)管、處方點(diǎn)評和醫(yī)囑審核等工作。由于兒童?？漆t(yī)院臨床藥學(xué)隊(duì)伍建設(shè)起步晚，臨床藥師數(shù)量少，較難實(shí)現(xiàn)臨床藥師全職下臨床。即使可以全職下臨床，臨床藥師參與臨床工作也難以覆蓋全天時(shí)段，無法實(shí)現(xiàn)全時(shí)間段的藥學(xué)監(jiān)護(hù)。在臨床實(shí)踐中，臨床醫(yī)師對藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)和藥物相互作用等藥學(xué)專業(yè)知識存在較多盲區(qū)，臨床藥師在臨床工作中可以很好的與臨床醫(yī)師形成知識互補(bǔ)。臨床藥師與臨床醫(yī)師在治療前進(jìn)行病例討論，制定個(gè)體化藥學(xué)監(jiān)護(hù)方案，并在治療過程中對藥學(xué)監(jiān)護(hù)方案進(jìn)行動(dòng)態(tài)調(diào)整，由住院醫(yī)師在患兒治療期間進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)全時(shí)間段覆蓋，在出現(xiàn)新的問題時(shí)及時(shí)反饋給上級醫(yī)師和臨床藥師，快速進(jìn)行干預(yù)，以最大程度地減少不良事件的發(fā)生。這種臨床全時(shí)間段藥學(xué)監(jiān)護(hù)模式，是一種新穎的、可操作的、具有實(shí)踐意義的臨床治療模式[28]。

臨床藥師在患兒用藥治療前，制定臨床和藥學(xué)監(jiān)護(hù)方案，由臨床醫(yī)師開展患者住院期間的全時(shí)間段監(jiān)護(hù)是可行的。臨床藥師與臨床醫(yī)師共同開展異常病情討論，形成知識互補(bǔ)，能更好地為患者提供服務(wù)。