王書波，李 峰，翟洋洋

(1 焦作市人民醫(yī)院，焦作 454002；2 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院國家臨床藥師培訓(xùn)基地，鄭州 450052；3 河南理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院，焦作 454000)

呼吸系統(tǒng)疾病日益引起大眾的關(guān)注。呼吸科是醫(yī)院重要的臨床科室之一，主要收治慢性阻塞性肺疾病(COPD)、支氣管哮喘、肺結(jié)核、肺癌等呼吸系統(tǒng)疾病。呼吸科疾病的治療以藥物治療為主，用藥期間可能會發(fā)生藥品不良反應(yīng)(ADR)。

此前，本院對于ADR報告的匯總分析多集中在全部報告或針對某類藥物的報告，較少針對某個科室進行匯總分析。本研究團隊深入臨床、參與查房、積極收集呼吸科的ADR報告，并對結(jié)果予以分析，以期為呼吸科臨床用藥監(jiān)護提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

收集鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸科2019～2020年間發(fā)生的ADR報告，關(guān)聯(lián)性評價采用國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心制定的《藥品不良反應(yīng)/事件報告表》中ADR/事件原則分析評價表[1]，將關(guān)聯(lián)性評價為“肯定”“很可能”“可能”的結(jié)果納入分析，共計79例。

ADR的臨床表現(xiàn)、累及系統(tǒng)-器官的表述，參考《WHO藥品不良反應(yīng)術(shù)語集》[1]；ADR的藥品分類參考《新編藥物學(xué)》[2]；ADR嚴重程度參考《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》[3]。

1.2 統(tǒng)計學(xué)方法

使用WPS軟件，記錄ADR報告中患者的性別、年齡、原患疾病、藥品名稱及類別、給藥途徑。對ADR發(fā)生時間、臨床癥狀、累及系統(tǒng)-器官、處理結(jié)果等內(nèi)容進行統(tǒng)計分析和綜合評價。

2 結(jié)果

2.1 患者的一般情況

本研究共收集79例ADR報告。關(guān)聯(lián)性評價：① 肯定5例(6.33%)。② 很可能62例(78.48%)。③ 可能12例(15.19%)。

其中，男性41例，女性38例，男女比為1.08∶1，男性略高于女性；年齡最大85歲，最小15歲，平均年齡(56.03±15.32)歲，大部分集中在中老年群體。所收集ADR報告在各個年齡的構(gòu)成比見圖1。

圖1 ADR報告中各個年齡的構(gòu)成百分比

2.2 藥物種類與給藥途徑

參考《新編藥物學(xué)》[2]中的藥品分類，對發(fā)生ADR的藥物進行分類。

本研究收集的79例ADR報告中，共涉及8類藥物。發(fā)生ADR最多的為抗感染藥物[50例(63.3%)]；其次為中藥注射劑[7例(8.9%)]；第3為抗腫瘤藥物[6例(7.6%)]。見表1。

表1 發(fā)生ADR的藥物種類構(gòu)成比

抗感染藥物中，莫西沙星[21例(42.0%)]用藥最多，其次為伏立康唑[12例(24.0%)]。見表2。

表2 發(fā)生ADR的抗感染藥物構(gòu)成比

給藥途徑以靜脈用藥最多，包括靜脈滴注、推注、泵入，共58例(73.4%)；其次為口服給藥途徑；吸入途徑最少。見表3。

表3 發(fā)生ADR的給藥途徑構(gòu)成比

2.3 ADR表現(xiàn)及分布

依據(jù)《WHO藥品不良反應(yīng)術(shù)語集》[1]對本研究收集的79份ADR報告的相關(guān)數(shù)據(jù)進行分類匯總，ADR分類癥狀所對應(yīng)的臨床表現(xiàn)見表4。

表4 ADR累及系統(tǒng)-器官臨床表現(xiàn)

79份ADR報告共涉及9類累及系統(tǒng)-器官，其中以胃腸疾病為最多[23例(29.1%)]，其次為皮膚及皮膚附件疾病[15例(19.0%)]，第3為全身整體疾病[10例(12.7%)]。見表5。

表5 ADR累及系統(tǒng)-器官構(gòu)成比

2.4 ADR發(fā)生與用藥時間

觀察記錄用藥時間和ADR發(fā)生時間，結(jié)果顯示，ADR的發(fā)生多在用藥1天[27例(34.2%)]，其次為用藥2天[18例(22.8%)]，兩者之和超過總數(shù)的1/2。超過3/4的ADR發(fā)生在用藥4天內(nèi)，見表6。

表6 ADR發(fā)生與用藥時間構(gòu)成比

2.5 ADR發(fā)生與處理結(jié)果

當ADR發(fā)生后，處理的方式及結(jié)果并不完全相同。本研究的79例ADR報告中，7例癥狀可耐受，未做特殊處理；5例經(jīng)過調(diào)整劑量或減慢滴速后癥狀減輕可耐受；39例僅停用可疑藥物；28例根據(jù)ADR癥狀進行了對癥治療。

3 討論

本研究的79份ADR報告中，男性與女性例數(shù)相當。根據(jù)圖1可知ADR多集中在中老年患者。分析其原因，一方面可能與患者生理功能退化、器官功能減退、機體耐受能力下降以及患有多種疾病有關(guān)[2-3]；另一方面，可能與呼吸科住院患者的年齡分布相關(guān)[4]。由于老年人的機體免疫功能低下，極易患呼吸系統(tǒng)疾病，老年人因患呼吸系統(tǒng)疾病而住院的情況占多數(shù)，且COPD、肺癌的發(fā)病以中老年為主，其患病率隨著年齡增加而上升。

79份ADR報告中，靜脈滴注發(fā)生ADR的頻率最高(68.4%)，其次為口服給藥(24.1%)。部分病例在減低劑量、減慢滴速的情況下，ADR癥狀減輕。提示藥物進入人體的速度和總量與ADR的發(fā)生相關(guān)。因此，臨床藥師需提醒護士控制滴速，教育患者不可擅自調(diào)整滴速；建議醫(yī)師根據(jù)患者的肝腎功能調(diào)整用藥劑量。

79份ADR報告中，抗感染藥物ADR的發(fā)生比例最高(63.3%)，這可能與呼吸系統(tǒng)疾病需要使用抗感染藥物的比例較高有關(guān)。而抗感染藥物中，莫西沙星ADR的比例最高(42.0%)，其次為伏立康唑(24.0%)。

莫西沙星是用于治療社區(qū)獲得性肺炎的常用抗感染藥物之一，可對抗常見的致病菌，對肺炎鏈球菌及非典型病原菌均有良好的活性，且無需皮試、1天用藥1次即可。莫西沙星在呼吸科應(yīng)用廣泛，這與其ADR發(fā)生比例較高有一定的相關(guān)性。相關(guān)文獻報道[5]，莫西沙星ADR所累及的系統(tǒng)-器官以皮膚及皮膚附件疾病、胃腸疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病為多見。神經(jīng)系統(tǒng)ADR的發(fā)生可能是因為莫西沙星有較好的脂溶性，容易透過血腦屏障進入顱內(nèi)組織，抑制γ-氨基丁酸與其受體結(jié)合，最終可提高神經(jīng)系統(tǒng)興奮性[6]。皮膚黏膜的ADR多為變態(tài)反應(yīng)，有研究認為其可能與氟喹諾酮類藥物的光毒性有關(guān)[7]。胃腸道的ADR可能與腸道菌群紊亂相關(guān)。

伏立康唑為治療肺曲霉菌感染的首選藥物，具有抗菌譜廣、抗菌效力強的特點。其ADR以視覺障礙常見，主要表現(xiàn)為視物模糊、幻視等。相關(guān)文獻報道其發(fā)生率約為30%[8]。法國藥物警戒數(shù)據(jù)庫資料顯示[9]，伏立康唑所致視覺異常不會破壞視網(wǎng)膜和視覺皮層，這種ADR通常是可逆的。癥狀一般出現(xiàn)在初始用藥1周內(nèi)，隨著用法用量的調(diào)整，癥狀可減輕或者消失。若聯(lián)用氟喹諾酮類藥物，易發(fā)生幻視。

79份ADR報告中，累及系統(tǒng)-器官最多的為胃腸疾病(29.1%)。這主要與廣譜抗菌藥物的使用導(dǎo)致腸道菌群紊亂相關(guān)[10]。因此，臨床需著眼于預(yù)防，合理規(guī)范使用抗菌藥物，盡可能選擇窄譜藥物，避免高頻率更換抗菌藥物[11]。其次為皮膚及皮膚附件疾病，表現(xiàn)為皮疹、瘙癢等過敏反應(yīng)，出現(xiàn)胸悶、心慌、氣喘等全身反應(yīng)，也可能為過敏反應(yīng)。兩類變態(tài)樣反應(yīng)占31.7%，這與國內(nèi)其他文獻報道結(jié)果相似[12-14]。詢問患者過敏史及皮試仍是目前臨床預(yù)防和減少過敏反應(yīng)的主要方法，對于過敏體質(zhì)的患者需加強監(jiān)護。一旦發(fā)生過敏反應(yīng)，應(yīng)立即停用可疑藥物[15]。

79份ADR報告中，34.2%發(fā)生在用藥1天，22.8%發(fā)生在用藥2天，超過3/4發(fā)生在用藥4天內(nèi)。這提示患者用藥4天內(nèi)是ADR高發(fā)時間，臨床藥師需重點觀察患者的用藥反應(yīng)。

79份ADR報告中，有67例做了停藥處理，其中28例ADR進行了對癥治療，有11例使用了保肝藥、抑酸藥、止吐藥等治療胃腸疾病，15例使用了激素或抗組胺藥治療過敏反應(yīng)，1例使用了芬太尼鎮(zhèn)痛，1例使用了重組人粒細胞刺激因子促進血常規(guī)的恢復(fù)，但此類做法無疑增加了患者的經(jīng)濟負擔。

ADR監(jiān)測評價是藥品上市后再評價的主要內(nèi)容之一[16]。通過監(jiān)測ADR，一方面彌補上市前研究的局限性，有利于發(fā)現(xiàn)新的適應(yīng)癥，指導(dǎo)和規(guī)范臨床用藥；另一方面通過對ADR報告的分析，以發(fā)現(xiàn)存在于藥品生產(chǎn)、流通、使用環(huán)節(jié)的風險信號，從而為藥品監(jiān)管部門制定相關(guān)監(jiān)管政策提供依據(jù)[17]。

臨床藥師應(yīng)發(fā)揮自身優(yōu)勢[18]，一方面對易發(fā)生ADR的藥物和易發(fā)生ADR的用藥時間段作好監(jiān)護，盡可能避免或減少ADR的發(fā)生，保障臨床安全用藥；另一方面為藥品上市再評價提供一線資料，為藥物的遴選和淘汰提供臨床依據(jù)。

本研究結(jié)果存在數(shù)據(jù)量偏少、資料不夠完整等問題，個別結(jié)果可能具有偶然性，參考價值尚待進一步驗證。

綜上所述，通過對ADR報道的收集與統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)呼吸科ADR的發(fā)生主要集中在抗感染藥物、中藥注射劑、抗腫瘤藥物；發(fā)生時間多為用藥4天內(nèi)；臨床表現(xiàn)主要以消化道不適及過敏反應(yīng)為主。提示這是臨床用藥中需要重點關(guān)注的用藥監(jiān)護點之一。