黃 芳

(寧德市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心，寧德 352100)

銀杏內(nèi)酯注射液的主要成份為白果內(nèi)酯、銀杏內(nèi)酯A、銀杏內(nèi)酯B和銀杏內(nèi)酯C等，臨床可用于治療中風(fēng)病中經(jīng)絡(luò)(輕中度腦梗死)恢復(fù)期瘀血阻絡(luò)證[1]?，F(xiàn)代研究證實(shí)，銀杏內(nèi)酯具有抑制血小板聚集[2]、促進(jìn)神經(jīng)功能修復(fù)和重構(gòu)以及抑制膠質(zhì)細(xì)胞異常增殖和活化[3]等作用。通過檢索寧德市上報(bào)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，截至2019年11月31日尚無涉及銀杏內(nèi)酯注射液的藥品不良反應(yīng)(adverse drug reactions，ADR)報(bào)告，自2019年12月開始有所增加。這可能與銀杏內(nèi)酯注射液的臨床應(yīng)用范圍擴(kuò)大、醫(yī)護(hù)人員主動(dòng)報(bào)告意識增強(qiáng)等因素有關(guān)，但也提示其可能存在一定的安全性風(fēng)險(xiǎn)。本文通過對2019年12月～2021年6月期間寧德市上報(bào)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)的53例疑似涉及銀杏內(nèi)酯注射液的ADR報(bào)告進(jìn)行統(tǒng)計(jì)與分析，研究其發(fā)生規(guī)律及特點(diǎn)，以期為臨床合理用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

按照《藥品不良反應(yīng)術(shù)語使用指南》(2016版)中規(guī)定的藥品不良反應(yīng)技術(shù)規(guī)范及關(guān)聯(lián)性評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，對2019年12月～2021年6月期間寧德市上報(bào)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)的銀杏內(nèi)酯注射液ADR報(bào)告內(nèi)容進(jìn)行逐項(xiàng)審核、評價(jià)，排除無效和重復(fù)報(bào)告后，共篩選出銀杏內(nèi)酯注射液致ADR報(bào)告53例，其關(guān)聯(lián)性評價(jià)結(jié)果為“很可能”或“可能”。

1.2 方法

采用回顧性研究分析方法，應(yīng)用Excel 2016軟件，對53例ADR報(bào)告中的信息從性別與年齡、原患疾病、用法用量、聯(lián)合用藥情況、ADR發(fā)生時(shí)間、ADR累及系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn)、ADR報(bào)告類型及轉(zhuǎn)歸、嚴(yán)重ADR等方面進(jìn)行分類整理與統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 性別與年齡分布情況

53例ADR報(bào)告中，男性20例(37.74%)，女性33例(62.26%)，男女比例為0.61∶1；年齡最小者27歲，最大者93歲，45歲及以上的患者51例(96.23%)。見表1。

表1 銀杏內(nèi)酯注射液致ADR患者的性別與年齡分布 n(%)

2.2 原患疾病情況

53例ADR報(bào)告中，原患疾病主要為腔隙性腦梗死、腦卒中或患者處于腦血管病恢復(fù)期等(39例，73.58%)，應(yīng)用銀杏內(nèi)酯注射液以活血化瘀、通經(jīng)活絡(luò)、改善微循環(huán)等。超功能主治用藥14例(26.42%)，其原患疾病主要為頭暈和眩暈、偏頭痛、視神經(jīng)炎、肺部惡性腫瘤、股骨粗隆間骨折、腰椎退化性病變、椎基底動(dòng)脈綜合征、頸椎病、盆腔炎、肝硬化水腫等。

2.3 用法用量

53例ADR報(bào)告中，均采用0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液作為溶媒稀釋后靜脈滴注，每日一次。49例(92.45%)嚴(yán)格按照藥品說明書要求，將銀杏內(nèi)酯注射液10 ml加入到上述溶媒250 ml中稀釋后使用；4例(7.55%)在銀杏內(nèi)酯注射液或溶媒的用量上與藥品說明書中記載不一致，如取銀杏內(nèi)酯注射液4 ml加入溶媒100 ml或取6 ml加入溶媒250 ml稀釋后使用。此外，有4例(7.55%)在ADR過程描述中提示用藥滴速且符合要求，其他報(bào)告均未作特別說明。

2.4 聯(lián)合用藥情況

53例ADR報(bào)告中，5例(9.43%)涉及聯(lián)合用藥，其中聯(lián)合蘄蛇酶注射液2例(40.00%)，天麻素注射液、鹽酸納洛酮注射液、吡拉西坦氯化鈉注射液各1例(20.00%)?；颊呔谏鲜鏊幤缝o脈滴注完畢后，給予銀杏內(nèi)酯注射液時(shí)出現(xiàn)ADR。

2.5 ADR發(fā)生時(shí)間

53例ADR報(bào)告中，有2例(3.77%)患者連續(xù)用藥2天均出現(xiàn)ADR，第1次ADR癥狀好轉(zhuǎn)或消失后，第2天用藥過程中或結(jié)束后再次出現(xiàn)同樣臨床表現(xiàn)，分別按2例次ADR統(tǒng)計(jì)，故ADR發(fā)生總頻次按55例次計(jì)。其中ADR發(fā)生在患者用藥第1天的28例次(50.91%)，發(fā)生在用藥過程中的48例次(87.27%)。最早1例ADR發(fā)生在首劑用藥5 min后，最長1例發(fā)生在連續(xù)用藥第8天給藥19 min后。見表2。

表2 銀杏內(nèi)酯注射液致ADR發(fā)生時(shí)間分布 n(%)

2.6 銀杏內(nèi)酯注射液致ADR累及系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn)

53例ADR報(bào)告共涉及臨床表現(xiàn)128例次，累及血管與淋巴管類疾病(35例次，27.34%)、呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病(23例次，17.97%)、各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病(19例次，14.84%)、心臟器官疾病(14例次，10.94%)、皮膚及皮下組織類疾病(13例次，10.16%)等多個(gè)系統(tǒng)/器官。其中新的ADR臨床表現(xiàn)86例次(67.19%)。主要臨床表現(xiàn)見表3。

表3 銀杏內(nèi)酯注射液致ADR累及系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn)

2.7 ADR報(bào)告類型及轉(zhuǎn)歸

53例ADR報(bào)告中，報(bào)告類型為已知一般ADR報(bào)告7例(13.21%)；新的一般ADR 42例(79.25%)；新的嚴(yán)重ADR 4例(7.55%)。52例(98.11%)ADR報(bào)告在停止輸液、休息或經(jīng)干預(yù)治療后均治愈或有所好轉(zhuǎn)；1例(1.89%)嚴(yán)重ADR報(bào)告未好轉(zhuǎn)且轉(zhuǎn)院治療。

2.8 嚴(yán)重ADR報(bào)告

53例ADR報(bào)告中，有4例(7.55%)出現(xiàn)嚴(yán)重ADR，其中發(fā)生在用藥第1天的有3例(75.00%)；發(fā)生在用藥過程中、用藥結(jié)束后的各2例。共涉及臨床表現(xiàn)17例次，除了常見于一般病例中的面部潮紅、胸悶、氣促、氣喘、心悸等癥狀外，還突出表現(xiàn)為血壓升高、不自主運(yùn)動(dòng)、局限性抽搐、煩躁、意識模糊、反應(yīng)遲鈍、過敏性皮炎等。嚴(yán)重ADR的臨床表現(xiàn)及發(fā)生時(shí)間分布見表4。

表4 銀杏內(nèi)酯注射液致嚴(yán)重ADR的臨床表現(xiàn)及發(fā)生時(shí)間

3 討論

3.1 銀杏內(nèi)酯注射液致ADR發(fā)生特點(diǎn)

3.1.1與患者年齡、性別的關(guān)系

本研究結(jié)果表明，53例ADR報(bào)告中女性多于男性；45歲以上的患者占96.23%，其中以65歲以上的老年患者為主，該結(jié)果與已有研究報(bào)道[4]一致。隨著患者年齡的增長，其機(jī)體臟器的退行性變化、藥物代謝與排泄能力下降、基礎(chǔ)疾病多、多重用藥現(xiàn)象普遍等可能是導(dǎo)致ADR易發(fā)的原因[5]。此外，本研究結(jié)果表明75歲以上患者占30.19%，但藥品說明書提示該藥尚未在75歲以上的老年人中進(jìn)行臨床試驗(yàn)，針對這一人群的有效性和安全性還無法確定，因此建議臨床需加大對中老年患者尤其是75歲以上老年人的用藥監(jiān)護(hù)。

3.1.2臨床用藥情況

本研究結(jié)果表明，ADR報(bào)告中銀杏內(nèi)酯注射液超功能主治用藥達(dá)26.42%，用于治療頭暈和眩暈、視神經(jīng)炎、腰椎退行性病變、椎基底動(dòng)脈綜合征、頸椎病等，有文獻(xiàn)也報(bào)道過此類不合理用藥情況[6]。這可能是受銀杏葉提取物注射液臨床應(yīng)用的干擾，《銀杏葉提取物注射液臨床應(yīng)用中國專家共識(2019)》[7]中推薦銀杏葉提取物注射液用于治療眩暈、耳鳴、糖尿病性視網(wǎng)膜病變等臨床疾病。兩者雖同屬銀杏葉注射制劑，但藥品說明書載明的功能主治和適應(yīng)癥均有較大差別，對上述疾病應(yīng)用銀杏內(nèi)酯注射液治療的安全性和有效性也還無法確定。

有4例(7.55%)ADR報(bào)告雖未嚴(yán)格按照藥品說明書要求配液，但無超劑量使用情況。有研究提示[8]，銀杏內(nèi)酯注射液致ADR可能與輸液速度等因素有關(guān)。因本研究大部分ADR報(bào)告缺乏對用藥期間滴速情況的描述，故其相關(guān)性無法確定。

藥品說明書提示銀杏內(nèi)酯注射液尚無藥物相互作用相關(guān)研究，嚴(yán)禁混合配伍，謹(jǐn)慎聯(lián)合用藥。有研究表明，銀杏內(nèi)酯注射液聯(lián)合注射用吡拉西坦可促進(jìn)缺血性腦卒中所致智能及認(rèn)識功能障礙的恢復(fù)[9]、銀杏達(dá)莫注射液聯(lián)合蘄蛇酶注射液[10]或聯(lián)合鹽酸納洛酮注射液[11]可治療急性腦梗死、銀杏葉提取物注射液聯(lián)合天麻素注射液可治療血源性眩暈[12]，聯(lián)合用藥的療效較單用銀杏葉注射用制劑更好且不良反應(yīng)輕微。本研究中5例聯(lián)合用藥的ADR報(bào)告中也均為一般癥狀。建議在確需聯(lián)合應(yīng)用中藥注射劑時(shí)，注意藥物的使用間隔，并選擇適宜溶媒進(jìn)行沖管，以減少ADR的發(fā)生[13]。

3.1.3ADR發(fā)生時(shí)間

本研究結(jié)果表明，ADR可發(fā)生于患者用藥第1天或連續(xù)用藥中，且大多數(shù)發(fā)生在靜脈滴注過程中。嚴(yán)重ADR發(fā)生時(shí)間的統(tǒng)計(jì)結(jié)果也基本呈現(xiàn)同樣規(guī)律。因此，在整個(gè)用藥療程(14天)中對患者首劑和連續(xù)用藥都應(yīng)予以關(guān)注，尤其應(yīng)加強(qiáng)患者用藥過程監(jiān)測，密切關(guān)注用藥情況。如有異常，應(yīng)立即停藥并積極采取處理措施。

3.1.4ADR累及系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn)

本研究中銀杏內(nèi)酯注射液致ADR累及的多個(gè)系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn)與銀杏葉制劑文獻(xiàn)報(bào)道[14-15]基本一致。血管與淋巴管疾病主要表現(xiàn)為面部潮紅、血壓升高等；呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病主要表現(xiàn)為胸悶、氣促、氣喘等；各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病主要表現(xiàn)為頭暈、頭痛等；心臟疾病主要表現(xiàn)為心悸、心慌等；皮膚及皮下組織疾病主要表現(xiàn)為皮疹、瘙癢、過敏性皮炎等；胃腸系統(tǒng)疾病主要表現(xiàn)有惡心、嘔吐、口干、上腹不適等。張林生、夏莉君也報(bào)道過銀杏內(nèi)酯注射液可引起頭暈、心悸、胸悶等ADR[16-17]。

銀杏葉類制劑致ADR可能與銀杏葉提取物中殘留的銀杏酸有關(guān)[18]，銀杏酸可引起過敏反應(yīng)、神經(jīng)毒性、細(xì)胞毒性、抑制谷氨酸轉(zhuǎn)化為抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ氨基丁酸等[19]。2020年版《中國藥典》也加大了對銀杏葉提取物中雜質(zhì)總銀杏酸含量限度的控制，要求不得超過5 mg/kg。有文獻(xiàn)還提示，有些銀杏產(chǎn)品中含有的銀杏毒素可能增加癲癇發(fā)作的危險(xiǎn)[20]。因此，應(yīng)加強(qiáng)對總銀杏酸等雜質(zhì)含量限度及銀杏毒素的控制研究，持續(xù)改進(jìn)生產(chǎn)工藝，提高銀杏內(nèi)酯注射液的安全性。另有研究提示[21]，一些腫瘤科患者在使用多西他賽注射液進(jìn)行抗癌治療過程中會出現(xiàn)氣喘、胸悶、面部潮紅、興奮躁動(dòng)、蕁麻疹等ADR，推測可能是多西他賽注射液中的輔料乙醇導(dǎo)致患者發(fā)生醉酒感或乙醇中毒，但銀杏內(nèi)酯注射液致ADR是否與其輔料有關(guān)，還有待進(jìn)一步證實(shí)。臨床用藥前應(yīng)詳細(xì)了解患者對銀杏類制劑的主要成份或乙醇、甘油等輔料的過敏史，以減少因成份過敏導(dǎo)致的ADR。

3.2 建議

臨床應(yīng)用中藥注射劑的過程中，遴選藥品不適宜、聯(lián)合用藥不當(dāng)、滴速過快及超劑量使用、溶媒不當(dāng)?shù)炔缓侠碛盟幎紩?dǎo)致ADR的發(fā)生[22]。因此，醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)嚴(yán)格按照《中藥注射劑臨床使用基本原則》中的有關(guān)要求，加強(qiáng)銀杏內(nèi)酯注射液的臨床使用管理，并在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下安全用藥，辨證施治；建立銀杏內(nèi)酯注射液合理用藥評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[23]，切實(shí)發(fā)揮臨床藥師在合理用藥干預(yù)中的積極作用[24]；加強(qiáng)用藥過程監(jiān)測，密切觀察用藥反應(yīng)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)ADR并采取治療措施，以保障患者用藥安全。

藥品說明書是指導(dǎo)臨床合理用藥的主要依據(jù)。但對比2019年12月12日新修訂的銀杏內(nèi)酯注射液藥品說明書發(fā)現(xiàn)，不良反應(yīng)項(xiàng)的內(nèi)容僅載明該品種臨床試驗(yàn)期間發(fā)現(xiàn)的ADR信息，缺乏藥品上市后安全性研究相關(guān)內(nèi)容?！端幬锞滟|(zhì)量管理規(guī)范》于2021年12月1日起正式施行，該規(guī)范對藥品上市許可持有人在藥品不良反應(yīng)監(jiān)測與報(bào)告、風(fēng)險(xiǎn)識別與評估、風(fēng)險(xiǎn)控制等方面也提出了更高要求。建議藥品上市許可持有人主動(dòng)跟蹤藥品上市后的安全性情況，根據(jù)不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)、相關(guān)安全性研究及文獻(xiàn)報(bào)道等相關(guān)安全性信息，及時(shí)修訂完善藥品說明書中的相關(guān)內(nèi)容。

4 結(jié)語

本研究中收集的銀杏內(nèi)酯注射液ADR報(bào)告均由寧德市轄區(qū)內(nèi)醫(yī)療機(jī)構(gòu)主動(dòng)上報(bào)，報(bào)告真實(shí)且內(nèi)容較為完整、準(zhǔn)確，能夠客觀地反映銀杏內(nèi)酯注射液在臨床使用中出現(xiàn)的安全性問題，分析結(jié)果較為可靠。但因納入研究的ADR報(bào)告數(shù)量有限且上報(bào)地區(qū)范圍較窄等，研究還存在一定局限性，相關(guān)結(jié)果仍有待進(jìn)一步驗(yàn)證。