雷洋，茍夢秋，邊原，韓麗珠，尹琪楠，童榮生

(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院/電子科技大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部·個體化藥物治療四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，成都 610072)

缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作 (transient ischemic attack，TIA)是最常見的腦血管疾病類型，在我國腦卒中分型中，近70%的患者為缺血性腦卒中[1]?！吨袊X卒中防治報(bào)告2019》[2]顯示：卒中有較高的復(fù)發(fā)率，18歲及以上缺血性卒中患者，發(fā)病3個月、6個月和1年內(nèi)卒中復(fù)發(fā)率分別為10.9%，13.4%和14.7%，TIA患者發(fā)病3個月內(nèi)缺血性卒中復(fù)發(fā)率為9.7%。因此，有效的二級預(yù)防是減少卒中復(fù)發(fā)和死亡的重要手段。2021年5月24日，美國心臟協(xié)會和美國卒中協(xié)會(American Heart Association/American Stroke Association，AHA/ASA)發(fā)布《2021 AHA/ASA指南：卒中和短暫性腦缺血發(fā)作患者的卒中預(yù)防》[3]。該指南強(qiáng)調(diào)醫(yī)療機(jī)構(gòu)工作者應(yīng)在患者癥狀出現(xiàn)后48 h內(nèi)進(jìn)行診斷篩查以確定首次卒中的病因，側(cè)重強(qiáng)調(diào)預(yù)防卒中的復(fù)發(fā)。

1 卒中或TIA患者的二級預(yù)防

指南提到需限制鹽的攝入量和(或)遵循地中海飲食，即食用簡單、清淡及富含營養(yǎng)的食物，如蔬菜、水果、魚、海鮮、堅(jiān)果類食物等。具備體育活動能力的患者，每周可進(jìn)行4次約10 min中等強(qiáng)度的有氧運(yùn)動，如快走、慢跑、騎自行車等，或每周2次20 min的高強(qiáng)度有氧運(yùn)動如仰臥起坐、跳繩、俯臥撐等。此外，醫(yī)務(wù)人員還應(yīng)管理造成患者血管損傷的高危因素如高血壓、脂代謝異常、2型糖尿病和戒煙情況等。

1.1高血壓 高血壓并發(fā)卒中或TIA患者，推薦使用噻嗪類利尿藥、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥(angiotension converting enzyme inhibitors， ACEI)或血管緊張素受體阻斷藥(angiotensin receptor blocking，ARB)預(yù)防卒中再發(fā)(1，A)，推薦血壓<130/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)時可降低卒中和腦血管疾病的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)(1，B-R)。治療上應(yīng)考慮個體化療法，充分評估患者的各項(xiàng)并發(fā)癥、降壓藥類型及患者個人意愿(1，B-NR)。對于無高血壓史的卒中或TIA患者，如果其血壓>130/80 mmHg，使用降壓藥物可降低復(fù)發(fā)性卒中、腦出血和其他血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)(2a，B-R)。

1.2脂代謝異常 針對缺血性卒中或TIA患者伴有顱內(nèi)血管、頸動脈、主動脈弓或冠狀動脈粥樣硬化，可單獨(dú)使用他汀類藥物或聯(lián)合依折麥布使低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)降至<1.8 mmol·L-1。對于無冠心病、心源性血栓及LDL-C>2.6 mmol·L-1的缺血性卒中患者，口服阿托伐他汀80 mg可降低卒中再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。使用降脂藥物治療期間應(yīng)適時監(jiān)測患者的用藥依從性、日常生活習(xí)慣和LDL-C水平，空腹血脂在啟動他汀藥物4～12周內(nèi)監(jiān)測1次，之后每3～12個月監(jiān)測1次(1，A)。對于有極高風(fēng)險(xiǎn)如卒中合并動脈硬化性心血管疾病的高風(fēng)險(xiǎn)因素的缺血性卒中患者，如果已經(jīng)在服用并可耐受最大劑量的他汀類藥物和(或)依折麥布，但LDL-C仍>1.8 mmol·L-1時，可恰當(dāng)?shù)丶佑们暗鞍邹D(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶Kexin-9抑制劑(如依洛尤單抗)預(yù)防主要心腦血管事件。如患者伴有嚴(yán)重的高三酰甘油血癥(空腹三酰甘油>5.7 mmol·L-1)，在積極尋找病因的同時，建議低脂飲食，避免碳水化合物和飲酒，可以服用ω-3脂肪酸來降低心腦血管事件發(fā)生(2a，B-NR)。

1.32型糖尿病 對于有缺血性卒中或TIA的糖尿病患者，尤其是年齡<65歲應(yīng)控制糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c ，HbA1c)≤7%(1，A)，建議選用對心血管有益的降糖藥如胰高糖素樣肽-1、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑或在動脈硬化性心血管疾病中潛在獲益的吡格列酮(1，B-R)。需要注意的是既往證據(jù)提到噻唑烷酮類會增加心功能不全的風(fēng)險(xiǎn)，因此患者若存在左室射血分?jǐn)?shù)下降的心力衰竭表現(xiàn)，筆者建議仍需考慮是否必須選用，是否可用其他降糖方案替代[4]。多維度護(hù)理(例如生活方式咨詢、醫(yī)學(xué)營養(yǎng)治療、糖尿病自我管理教育、支持治療)來達(dá)到降糖目標(biāo)并改善卒中風(fēng)險(xiǎn)(1，C-EO)。對于有缺血性卒中或TIA的糖尿病前期患者，特別是患者體質(zhì)量指數(shù)(BMI)≥35 kg·(m2)-1，年齡<60歲者或有過妊娠期糖尿病的女性患者，二甲雙胍有助于控制血糖并減緩向糖尿病演變的進(jìn)程。對發(fā)病時間<6個月、HbA1c<7%，且沒有心功能不全及膀胱癌，有胰島素抵抗的患者，給予30～45 mg·d-1吡格列酮可以阻止卒中復(fù)發(fā)(2b，B-R)。

1.4戒煙 應(yīng)建議吸煙的卒中或TIA患者戒煙，即①向吸煙者提供關(guān)于吸煙危害健康和吸煙與其自身疾病或健康有關(guān)的信息。②向有戒煙意愿的吸煙者提供戒煙幫助。對于需要進(jìn)一步戒煙干預(yù)的吸煙者，可推薦至戒煙門診或建議撥打戒煙熱線[5]。如實(shí)在不能戒煙，則減少每日吸煙量同時避免被動吸煙(1，B-NR)。

2 口服抗血小板藥物在非心源性缺血性腦卒中/TIA二級預(yù)防中的應(yīng)用

抗血小板治療能顯著降低缺血性腦卒中/TIA患者嚴(yán)重心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，所有沒絕對禁忌證的患者都推薦抗血栓治療。一般情況下抗血小板聯(lián)合抗凝治療通常不適用于繼發(fā)性卒中預(yù)防，不推薦長期雙聯(lián)抗血小板治療，短期(確診后21 d)雙聯(lián)抗血小板治療僅推薦用于早期輕度卒中和高危TIA或嚴(yán)重癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄的患者。

對于大動脈粥樣硬化、煙霧病、腦小血管病引起的缺血性卒中等非心源性缺血性卒中或TIA患者，首選抗血小板藥物，阿司匹林50～325 mg，每日一次、氯吡格雷75 mg或阿司匹林聯(lián)合雙嘧達(dá)莫長效復(fù)方單片制劑，每天2次(1，A)；對于近期非心源性小卒中[美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)評分<3]或高風(fēng)險(xiǎn)TIA患者(ABCD2評分>4)，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療應(yīng)早期啟用(最理想的是在發(fā)病12～24 h內(nèi)或至少7 d以內(nèi))，雙抗應(yīng)持續(xù)21～90 d后選用單用抗血小板治療(1，ASR)。對于近期(<24 h)的輕中度卒中(NIHSS評分<5)或高風(fēng)險(xiǎn)TIA患者(ABCD2評分>6)，或癥狀性顱內(nèi)外動脈狹窄>30%的患者，應(yīng)用替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林30 d可降低30 d卒中風(fēng)險(xiǎn)，但需要注意的是會增加如腦出血之類的嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)(圖1)。

圖1 抗血小板治療非心源性卒中和短暫性腦缺血發(fā)作Fig.1 Antiplatelet therapy for non-cardiac stroke and transient ischemic attack

3 心源性栓塞的抗栓治療

3.1心房顫動 心房顫動仍然是缺血性卒中復(fù)發(fā)的常見和高風(fēng)險(xiǎn)疾病。如果患者沒有禁忌證通常推薦抗凝治療。在沒有發(fā)現(xiàn)其他卒中原因的情況下，通常建議對隱匿性心房顫動進(jìn)行心律監(jiān)測。

對于合并非瓣膜性心房顫動的缺血性卒中或TIA患者，推薦使用口服抗凝藥物(1，A)；若患者沒有中到重度二尖瓣狹窄或機(jī)械瓣膜，優(yōu)先推薦新型口服抗凝藥物，如達(dá)比加群、艾多沙班、阿哌沙班、利伐沙班等(1，B-R)，排除中到重度二尖瓣狹窄或機(jī)械瓣膜的患者，在華法林治療期間國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR) 未達(dá)標(biāo)時也推薦使用新型口服抗凝藥物(1，C-EO)。對于口服抗凝藥物的推薦與2021年4月25日歐洲心律學(xué)會(European Heart Rhythm Association，EHRA)發(fā)布的《2021 EHRA心房顫動患者使用非維生素K拮抗劑類口服抗凝藥的實(shí)用指南》[6]中一致。關(guān)于抗凝啟動的時間本指南推薦：①對于腦梗死出血轉(zhuǎn)化高風(fēng)險(xiǎn)的卒中患者，可以推遲到發(fā)病后14 d啟動抗凝治療(2A，B-NR)。②對于TIA合并非瓣膜性心房顫動患者，建議立即啟動抗凝治療(2A，C-EO)。③對于大部分合并心房顫動并且出血轉(zhuǎn)化低風(fēng)險(xiǎn)的卒中患者，在發(fā)病后2～14 d啟動抗凝治療來減少卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是合理的(2B，B-NR)。而在《2021 EHRA心房顫動患者使用非維生素K拮抗劑類口服抗凝藥的實(shí)用指南》[6]和《中國心源性卒中防治指南》[7]中心房顫動卒中開啟抗凝治療時機(jī)推薦遵循1-3-6-12原則，即：若患者為TIA合并心房顫動，口服抗凝藥可在第1天開始服用；輕度卒中(NIHSS<8分) ，再次使用抗凝藥的時間是梗死后3 d；中度卒中(NIHSS 8～16分) ，在6 d后可以開始抗凝治療；重度卒中(NIHSS>16分) 抗凝治療可在12 d后開始。此外本指南還提到對于心房顫動的缺血性卒中或TIA患者，如果合并終末期腎病或者透析，應(yīng)用華法林或阿哌沙班減少卒中復(fù)發(fā)可能是合理的(2B，B-NR)。

3.2心臟瓣膜病 除心房顫動外，瓣膜性疾病也能增加心源性栓塞導(dǎo)致的腦血管事件。對于合并瓣膜性心房顫動(中到重度二尖瓣狹窄或任何機(jī)械瓣膜)的缺血性卒中或TIA患者，推薦應(yīng)用華法林預(yù)防卒中或TIA復(fù)發(fā)(1，B)。對于機(jī)械性二尖瓣患者，如果換瓣手術(shù)前合并缺血性卒中或TIA病史，推薦在應(yīng)用華法林(INR目標(biāo)值3.0，范圍2.5～3.5)的基礎(chǔ)上加用阿司匹林(75～100 mg)。對于生物瓣膜置換者，如果置換3～6個月以后沒有其他抗凝指征，推薦長期抗血小板治療優(yōu)于抗凝治療。對于缺血性卒中或TIA患者，合并固有性主動脈瓣病變或非風(fēng)濕性二尖瓣病變(例如二尖瓣環(huán)形鈣化、二尖瓣關(guān)閉不全)，如果沒有心房顫動或其他抗凝指征，推薦抗血小板治療(1，C)。這與2016年美國胸科醫(yī)師學(xué)會(American College of Chest Physicians，ACCP)第10版抗栓指南[8]關(guān)于二尖瓣關(guān)閉不全和二尖瓣環(huán)鈣化的推薦方案一致；對于機(jī)械性主動脈瓣患者，伴有缺血性卒中或TIA病史，推薦高強(qiáng)度華法林抗凝治療(INR目標(biāo)值3.0，范圍2.5～3.5)或聯(lián)合阿司匹林(75～100mg)來減少系統(tǒng)性血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)(2a，C)(圖2)。

圖2 伴不同心臟瓣膜病的缺血性卒中/TIA患者抗栓治療推薦Fig.2 Antithrombotic therapy recommendations for ischemic stroke /TIA patients with different valvular heart disease

3.3心肌病 卒中或TIA患者合并缺血或非缺血性心肌病、梗阻性心肌病合并左房或左心耳血栓或左心室功能不全，推薦華法林抗凝治療至少3個月(1，C)；若存在左心室輔助裝置，推薦華法林聯(lián)合阿司匹林聯(lián)合治療、若合并左室心肌致密化不全推薦使用華法林(2a，C)；其他情況建議個體化治療(2b，B)(圖3)。

圖3 竇性心律心肌病、缺血性卒中或TIA的抗凝治療Fig.3 Anticoagulant therapy for sinus cardiomyopathy，ischemic stroke or TIA

3.4卵圓孔未閉 18～60歲不明原因的非腔隙性梗死合并卵圓孔未閉的患者，若卵圓孔未閉伴有高風(fēng)險(xiǎn)的解剖特征，通過導(dǎo)管進(jìn)行封堵聯(lián)合長期抗血小板治療優(yōu)于單用抗血小板治療(2a，B)。

3.5先天性心臟病 缺血性卒中或TIA患者行Fontan姑息手術(shù)推薦使用華法林抗凝治療(1，C)；缺血性卒中或TIA合并發(fā)紺性心臟病或其他復(fù)雜心臟情況的心源性栓塞患者，也推薦使用華法林抗凝治療(2a，C)。

4 其他特殊情況下腦卒中患者的治療

4.1顱內(nèi)動脈狹窄 缺血性腦卒中或TIA血管區(qū)域內(nèi)嚴(yán)重顱內(nèi)動脈狹窄的患者不應(yīng)將血管成形術(shù)和支架植入術(shù)作為預(yù)防復(fù)發(fā)的一線治療。積極治療危險(xiǎn)因素和短期雙重抗血小板治療是首選。對于顱內(nèi)主要動脈狹窄50%～99%引起的卒中或TIA患者，建議將收縮壓維持在140 mmHg以下、使用高強(qiáng)度的他汀類藥物并結(jié)合適度的體育活動，同時使用阿司匹林325 mg·d-1而非華法林以預(yù)防卒中和血管事件的復(fù)發(fā)(1，B)，阿司匹林聯(lián)合西洛他唑200 mg·d-1或者氯吡格雷以及單獨(dú)應(yīng)用氯吡格雷、阿司匹林聯(lián)合雙嘧達(dá)莫、單獨(dú)應(yīng)用替格瑞洛或者單獨(dú)使用西洛他唑等治療方案的有效性尚未得到證實(shí)(2b，C)。對于顱內(nèi)主要動脈嚴(yán)重狹窄(70%～90%)導(dǎo)致的近期卒中或TIA(30 d內(nèi))的患者，阿司匹林加服氯吡格雷75 mg·d-1達(dá)90 d是合理的(2a，B)；對于24 h內(nèi)有小卒中或高風(fēng)險(xiǎn)TIA及同側(cè)大動脈狡窄>30%的患者，可以考慮應(yīng)用替格瑞洛90 mg，bid，聯(lián)合阿司匹林30 d(2b，B)。

4.2抗磷脂綜合征 抗磷脂綜合征為一種以反復(fù)靜脈或者動脈血栓、流產(chǎn)，同時伴有抗心磷脂或者狼瘡抗凝物實(shí)驗(yàn)持續(xù)陽性的疾病。對于只合并單純的抗磷脂抗體而不符合抗磷脂綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)的缺血性卒中或TIA患者，推薦單獨(dú)使用抗血小板治療(1，B)；確診抗磷脂綜合征的缺血性卒中或TIA患者，推薦采用華法林抗凝治療，控制INR值為2～3而非>3(2a，C)。

4.3煙霧病 煙霧病是一種目前病因不明、以雙側(cè)頸內(nèi)動脈末端及大腦前動脈、大腦中動脈起始部慢性進(jìn)行性狹窄或閉塞為特征，且繼發(fā)顱底異常血管網(wǎng)形成的一種腦血管疾病。對伴有煙霧病的卒中或TIA病史患者，使用抗血小板藥物如阿司匹林預(yù)防卒中和TIA是合理的(2b，C)。

綜上所述，本指南在AHA/ASA2014年版的基礎(chǔ)上結(jié)合最新研究結(jié)果，對缺血性腦卒中或TIA患者的治療做了許多更新，聲明了缺血性卒中后診斷性檢查并由此確定卒中病因的重要性，強(qiáng)調(diào)了無禁忌證的患者都應(yīng)進(jìn)行抗栓治療，抗血小板聯(lián)合抗凝治療通常不適用于繼發(fā)性卒中預(yù)防(除了極少數(shù)例外)。不推薦長期雙重抗血小板治療，短期雙重抗血小板治療僅用于非常特殊的患者如早期輕度卒中和高危短暫性腦缺血發(fā)作或嚴(yán)重癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄的患者。強(qiáng)調(diào)不確定來源的栓塞性卒中患者不應(yīng)經(jīng)驗(yàn)性地使用抗凝藥或替格瑞洛治療。同時也表明了研究新療法如新的抗血栓治療方案、改進(jìn)的血管內(nèi)介入治療、間接旁路和缺血預(yù)處理等方面仍需大家努力，一起做好血栓的防治工作。本文主要從卒中常見合并癥、卒中二級預(yù)防、心源性和非心源性卒中的抗栓治療以及特殊疾病狀態(tài)下患者的抗凝管理等幾個方面進(jìn)行重點(diǎn)解讀，為我國缺血性腦卒中或TIA患者的治療提供參考，也為今后缺血性腦卒中或TIA多學(xué)科診治的深入研究奠定基礎(chǔ)。