商海濤 朱清 龐欣欣 韓佳瑞 張世文 李萌雨

摘 要 目的 觀察血塞通軟膠囊對2型糖尿病性腎病患者補體-炎癥受體系統(tǒng)的影響。方法 將92例2型糖尿病性腎病患者，通過隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各46例。對照組患者給予基礎治療方案（包括低鹽低蛋白飲食、戒煙戒酒、適當運動、降壓、降糖、降脂等），觀察組患者在對照組治療的基礎上口服血塞通軟膠囊，每次0.55 g，每日3次。兩組療程均為4周。比較兩組患者的腎功能[24 h尿蛋白定量、血清肌酐（Scr）、血尿素氮、腎小球濾過率（GFR）] 、空腹血糖、糖化血紅蛋白、補體因子[C3、C5、補體因子H（CFH）、C5b-9]、炎癥因子[白細胞介素1（IL-1）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、IL-6、單核細胞趨化蛋白1（MCP-1）]、腎小管損傷標志物[β2-微球蛋白（β2-MG）、視黃醇結(jié)合蛋白4（RBP4）、中性粒細胞明膠酶相關脂質(zhì)運載蛋白]水平;并分析觀察組患者治療前后腎小管損傷與補體-炎癥受體系統(tǒng)的相關性。結(jié)果 與治療前比較，治療后兩組患者的24 h尿蛋白定量、Scr、C3、IL-1、TNF-α、MCP-1、β2-MG、RBP4均顯著降低，GFR、CFH均顯著升高，且除C3外觀察組均顯著優(yōu)于對照組（P<0.05）;觀察組患者的C5在治療后顯著降低且顯著低于對照組（P<0.05）。兩組患者的其他指標在治療前后及組間比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。C3、MCP-1、TNF-α與患者的腎小管損傷顯著相關（P<0.05），其中與C3的相關性最大。結(jié)論 血塞通軟膠囊能夠通過作用于補體系統(tǒng)和減輕炎癥，從而減輕2型糖尿病性腎病患者的腎小管損傷，改善其腎功能。

關鍵詞 血塞通軟膠囊;糖尿病腎病;補體-炎癥受體系統(tǒng);2型糖尿病

中圖分類號 R692;R285.6 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2022）01-0084-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2022.01.15

ABSTRACT? ?OBJECTIVE To observe the effects of Xuesaitong soft capsule on the complement-inflammatory receptor system in patients with type 2 diabetic nephropathy.? METHODS A total of 92 patients with type 2 diabetic nephropathy were divided into control group and observation group by random number table method，with 46 cases in each group. Patients in the control group were given basic treatment programs （including low-salt and low-protein diet，quitting smoking and alcohol，appropriate exercise，lowering blood pressure，blood sugar and lipid，etc.）. The patients in the observation group took Xuesaitong soft capsules orally on the basis of the treatment of the control group，0.55 g each time，3 times a day. The treatment course of both groups was 4 weeks. Compare the renal function of the two groups of patients[24 h urine protein quantification，serum creatinine （Scr），blood urea nitrogen，glomerular filtration rate （GFR）]， fasting blood glucose，glycosylated hemoglobin，complement factors [C3，C5，complement factor H （CFH），C5b-9]，inflammatory factors[interleukin 1 （IL-1），tumor necrosis factor α （TNF-α），IL-6，monocyte chemoattractant protein-1 （MCP-1）]，renal tubular injury markers [β2-microglobulin （β2-MG），retinol binding protein 4 （RBP4），neutrophil gelatinase associated lipocalin] levels; correlation between renal tubular damage and complement-inflammatory receptor system was analyzed in the observation group before and after treatment. RESULTS Compared with before treatment，24 h urine protein quantity，Scr，C3，IL-1，TNF-α，MCP-1，β2-MG and RBP4 of 2 groups were reduced significantly after treatment，while GFR and CFH were significantly increased; except for C3，the observation group was significantly better than the control group （P<0.05）. C5 of the observation group was significantly decreased after treatment and was significantly lower than the control group （P<0.05）. There were no statistically significant differences in other indicators of the two groups before and after treatment and between groups （P>0.05）. C3，MCP-1 and TNF-α were significantly correlated with renal tubular damage （P<0.05），and especially C3. CONCLUSIONS Xuesaitong soft capsule can reduce renal tubular damage in patients with type 2 diabetic nephropathy and improve renal function by acting on the complement system and reducing inflammation.

KEYWORDS? ?Xuesaitong soft capsule; diabetic nephropathy; complement-inflammatory receptor system; type 2 diabetes

糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病最常見的微血管病變之一，是全球慢性腎臟病與終末期腎臟病的主要病因，糖尿病患者中約有40%患有DN[1]。糖尿病分為2種主要類型，其中2型糖尿病的患病人數(shù)較多[2]。研究表明，相較于非DN透析患者，合并2型糖尿病性腎病的血液透析患者的心腦血管并發(fā)癥患病率更高、預后更差[3]。在2型糖尿病性腎病中，免疫介導的炎癥被認為是DN發(fā)病的重要因素之一[4]。補體系統(tǒng)作為人類先天免疫系統(tǒng)的重要組成部分，被視為抵抗微生物的第一道防線[5]。已有研究證實，補體系統(tǒng)與炎癥網(wǎng)絡相互作用，在DN的發(fā)病機制中發(fā)揮著重要的作用[6]。

現(xiàn)代醫(yī)學在DN發(fā)病早期多予以糾正脂代謝紊亂、控制血壓血糖等對癥處理，但并不能較好地延緩病情進展。近年來，補體抑制已成為阻止DN進程的一種潛在新療法[7]，但并沒有新型的藥物被研究出來。中醫(yī)藥治療DN歷史悠久，在延緩DN進展上有獨特優(yōu)勢[8]。中醫(yī)認為，血瘀是DN的重要發(fā)病原因之一，活血化瘀是臨床治療DN的有效手段[9]。血塞通軟膠囊的主要成分為三七總皂苷，三七本身為活血類代表性中藥，有較好的活血化瘀功效。現(xiàn)代藥理研究表明，血塞通軟膠囊具有抗炎、抗氧化、擴張血管、改善微循環(huán)障礙、降血脂、清除自由基等作用，對DN有較好的臨床療效[10]，但其具體作用機制尚不明確。本研究旨在探討血塞通軟膠囊對2型糖尿病性腎病患者的治療效果以及對其補體-炎癥受體系統(tǒng)的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象

將2020年1-6月河南省中醫(yī)院腎病科和內(nèi)分泌科門診及住院部收治的2型糖尿病性腎病患者92例，通過隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各46例。兩組患者的年齡、性別、糖尿病病程、空腹血糖、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，GHb）、收縮壓、舒張壓、總膽固醇、三酰甘油比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性，如表 1所示（表中1 mmHg=0.133 kPa）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審查通過（倫理批件號：KYLL20190518005），所有患者均自愿加入本研究并簽署知情同意書。

1.2 納入標準

本研究的納入標準為：（1）年齡18～75歲;（2）符合《中國糖尿病腎臟疾病防治臨床指南》中DN的診斷標準[11];（3）患者出現(xiàn)持續(xù)微量蛋白尿（≥20 μg/min），且腎小球基底膜增厚或腎小管間質(zhì)纖維化。

1.3 排除標準

本研究的排除標準為：（1）對受試藥物過敏者;（2）合并慢性腎小球腎炎、急性腎盂腎炎、泌尿系腫瘤等其他腎臟疾病者;（3）近1個月內(nèi)使用過抗生素、糖皮質(zhì)激素等抗感染藥物者;（4）合并嚴重心血管疾病及肝臟、造血系統(tǒng)疾病或精神疾病者;（5）合并活動性感染、活動性或慢性炎癥、自身免疫性疾病等的患者;（6）妊娠期或哺乳期婦女;（7）依從性差，無法配合完成研究者。

1.4 給藥方法

對照組患者給予基礎治療方案，包括低鹽低蛋白飲食、戒煙戒酒、適當運動、降壓（口服鈣離子拮抗劑或腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑）、降糖（口服二甲雙胍、達格列凈、西格列汀等降糖藥或皮下注射胰島素）、降脂（口服他汀類藥物）等。觀察組患者在對照組治療的基礎上口服血塞通軟膠囊[昆藥集團股份有限公司，國藥準字Z20040016，規(guī)格為每粒0.55 g（含三七總皂苷100 mg）]，每次0.55 g，每日3次。兩組患者的療程均為4周，在此期間禁用其他活血化瘀類中藥及中藥制劑，采用門診隨診、電話隨訪、住院治療等方式完成療程。

1.5 觀察和檢測指標

1.5.1 血液指標 分別于治療前后取兩組患者的空腹靜脈血3 mL，以離心半徑15 cm、轉(zhuǎn)速3 000 r/min在室溫下離心5 min，取上清液，采用350型全自動干式生化分析儀（美國強生公司）測定血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、血清肌酐（serum creatinine，Scr）、HGb的表達水平，并估算腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）;采用酶聯(lián)免疫吸附試驗測定白細胞介素1（interleukin-1，IL-1）、IL-6、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、單核細胞趨化蛋白1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）、補體因子H（complement factor H，CFH）、C3、C5、C5b-9的表達水平，試劑盒均購自武漢優(yōu)爾生商貿(mào)有限公司（試劑盒編號依次為SEA563Hu、SEA079Hu、SEA133Hu、SCA087Hu、SEA861Hu、SEB- 969Hu、SEA635Hu、SEC350Hu）;采用血糖儀（英國雅培糖尿病護理公司）測定患者指尖空腹血糖。

1.5.2 尿液指標 分別于治療前后收集兩組患者尿液，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗測定24 h尿蛋白定量、β2-微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）、視黃醇結(jié)合蛋白4（retinol-binding protein 4，RBP4）、中性粒細胞明膠酶相關脂質(zhì)運載蛋白（neutrophil gelatinase associated lipocalin，NGAL）的表達水平。其中，24 h尿蛋白定量試劑盒購自南京建成生物工程研究所（編號為C035-2-1），其余指標試劑盒均購自武漢優(yōu)爾生商貿(mào)有限公司（編號依次為SEA260Hu、SEA929Hu、SEB388Hu）。

1.5.3 脫落事件 記錄以下脫落事件：①Scr倍增者;②病程進入血液透析的患者;③不能糾正的水、電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂者。

1.6 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 21.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料以x±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗;不符合正態(tài)分布或方差不齊者采用Wilcoxon秩和檢驗。觀察組患者治療前后腎小管損傷與補體-炎癥受體系統(tǒng)的相關性分析采用方差分析。檢驗水準α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的脫落情況

對照組患者46例，在治療過程中因病程進入血液透析而脫落2例;觀察組患者46例無脫落。

2.2 兩組患者治療前后的腎功能和血糖指標比較

治療前，兩組患者的腎功能和血糖指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療后，兩組患者的24 h尿蛋白定量和Scr均顯著降低、GFR顯著升高，且觀察組均顯著優(yōu)于對照組（P<0.05）。兩組患者的BUN、空腹血糖、GHb在治療前后及組間比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。兩組患者治療前后的腎功能和血糖指標比較如表2所示。

2.3 兩組患者治療前后的補體因子比較

治療前，兩組患者的補體因子比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療后，兩組患者的C3顯著降低（P<0.05），但組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;CFH顯著升高，且觀察組顯著高于對照組（P<0.05）。觀察組患者的C5在治療后顯著降低且顯著低于對照組（P<0.05），但對照組治療前后的差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。兩組患者的C5b-9在治療前后及組間比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。兩組患者治療前后的補體因子比較如表3所示。

2.4 兩組患者治療前后的炎癥因子比較

治療前，兩組患者的炎癥因子比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療后，兩組患者的IL-1、TNF-α、MCP-1均顯著降低，且觀察組均顯著低于對照組（P<0.05）。兩組患者的IL-6在治療前后及組間比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。兩組患者治療前后的炎癥因子比較如表4所示。

2.5 兩組患者治療前后的腎小管損傷標志物比較

治療前，兩組患者的腎小管損傷標志物比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療后，兩組患者的β2-MG、RBP4均顯著降低，且觀察組均顯著低于對照組（P<0.05）。兩組患者的NGAL在治療前后及組間比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。兩組患者治療前后的腎小管損傷標志物比較如表5所示。

2.6 觀察組患者治療前后腎小管損傷與補體-炎癥受體系統(tǒng)的相關性分析

以觀察組患者治療前后β2-MG的變化量為因變量Y（因為β2-MG是最為常用的腎小管損傷標志物之一），C3、C5、CFH、IL-1、TNF-α、MCP-1的變化量為自變量（因為這幾個補體因子和炎癥因子治療前后的差異有統(tǒng)計學意義），采用SPSS 21.0軟件進行多元線性回歸分析，得回歸方程為Y=1.424X1-0.018X2-0.072X3-0.001X4+0.047X5+0.004X6（表6）。方差分析結(jié)果顯示，F(xiàn)=3.111，P=0.011（<0.05），表明多元線性回歸模型成立。其中，C3、MCP-1、TNF-α與2型糖尿病性腎病患者的腎小管損傷顯著相關（P<0.05），尤以與C3的相關性最大。

3 討論

DN是一種慢性并發(fā)癥，通常與2型糖尿病相關[12]。與以往經(jīng)典的DN進展五大階段[正常蛋白尿→微量蛋白尿→大量蛋白尿→無論蛋白尿狀態(tài)如何但GFR<30 mL/（min·1.73 m2）→需要腎臟替代]不同的是，目前對DN的認知更加多樣化[13]。橫斷面研究顯示，多數(shù)患有2型糖尿病的DN患者會表現(xiàn)出正常的蛋白尿水平[14]，這與以往所認為的DN會經(jīng)歷“大量蛋白尿”階段不符合。這說明DN可能有著更加復雜的內(nèi)在機制，傳統(tǒng)治療方案已經(jīng)無法較好地延緩其病情進展，迫切需要尋找其內(nèi)在發(fā)病機制以及開發(fā)新型的有效治療方案。

中醫(yī)普遍認為血瘀是貫穿DN始終的病理產(chǎn)物。血塞通軟膠囊具有活血化瘀、通脈活絡之功效，被廣泛應用于中風偏癱、腦梗死等以血瘀為主要證候的血管疾病的治療，療效顯著[15-16]。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者的24 h尿蛋白、Scr均較治療前顯著降低，GFR均較治療前顯著升高，且觀察組的改善程度更顯著，提示血塞通軟膠囊聯(lián)合基礎治療方案能夠進一步改善2型糖尿病性腎病患者的腎功能，減少蛋白尿。

補體系統(tǒng)是源自肝臟與血液循環(huán)的蛋白質(zhì)系統(tǒng)，一般而言，患有自身免疫系統(tǒng)疾病者的補體系統(tǒng)調(diào)節(jié)功能存在異常[17]。在腎臟中，免疫復合物所介導的腎小球疾病可以導致補體激活與沉積[18]。在高血糖的環(huán)境下，當腎臟暴露于持續(xù)的代謝和血流動力學應激反應中時，會導致細胞損傷與先天免疫反應系統(tǒng)激活，其中包括補體系統(tǒng)的激活[19]。這表明補體系統(tǒng)在DN中發(fā)揮著重要的作用。補體系統(tǒng)由50多種蛋白質(zhì)組成，這些蛋白質(zhì)可以在血液和淋巴液中循環(huán)，通過3種途徑（經(jīng)典激活途徑、凝集素途徑和旁路途徑）回應病原體并激活其級聯(lián)反應[20]。C3是血清中含量最高的補體成分[21]，上述3種途徑共同作用于C3，因而C3不僅被認為是補體系統(tǒng)的核心效應分子，還被認為是補體系統(tǒng)的起源[22]，因此C3的定量可以在一定程度上反映補體系統(tǒng)的活化情況。Li等[23]的研究表明，C3與C5的受體拮抗劑可以通過Wnt/β-catenin信號通路改善DN的腎纖維化，這表明C3與C5可以作為DN腎損傷的檢測指標。CFH是補體旁路途徑的重要調(diào)節(jié)因子，可輔助補體Ⅰ因子降解C3b，從而影響C3轉(zhuǎn)化酶的生成及穩(wěn)定，抑制補體旁路通路活化[24]。C5b-9又被稱作膜攻擊復合物，當CFH缺乏時，補體級聯(lián)反應被激活，引起大量炎癥因子釋放及C5b-9生成，導致組織產(chǎn)生持續(xù)性炎癥反應，進一步加重組織損傷[25]。目前一些研究表明，活血化瘀類中藥可能通過作用于患者補體系統(tǒng)發(fā)揮重要作用[26]。例如，黃鑫等[27]的研究表明，紅景天苷能夠抑制補體成分，從而對腦缺血/再灌注模型大鼠的神經(jīng)系統(tǒng)具有保護作用。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者的C3、C5和對照組患者的C3均顯著降低，CFH顯著升高，且觀察組除C3外，其余各補體因子的改善程度均顯著優(yōu)于對照組;但兩組患者的C5b-9與治療前比較差異無統(tǒng)計學意義。這表明血塞通軟膠囊可以通過作用于C3、C5、CFH等補體因子，調(diào)節(jié)患者的免疫功能，進而延緩2型糖尿病性腎病的進展。C3、C5、CFH是補體旁路途徑中的上游因子，C5b-9是下游因子，據(jù)此判斷，血塞通軟膠囊可能作用于補體旁路途徑的上游靶點發(fā)揮作用。

在生理條件下，可溶性補體調(diào)節(jié)蛋白會不斷抑制補體旁路途徑;但是在高血糖的刺激下，調(diào)節(jié)蛋白被抑制，旁路途徑失去平衡;同時，模式識別分子與調(diào)節(jié)蛋白被糖基化而激活凝集素途徑，最終引發(fā)級聯(lián)反應，導致膜攻擊復合物的富集，從而激活腎小球足細胞或者腎小球系膜細胞內(nèi)的促炎與生長因子信號通路，引發(fā)炎癥反應[28]。炎癥反應在DN的進展中發(fā)揮著重要的作用，炎癥標志物及促炎因子與糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生風險密切相關[29]。TNF-α可誘導和分化炎癥細胞，對腎細胞具有毒性，能激活細胞凋亡，改變腎小球血流動力學，增加血管內(nèi)皮通透性以及氧化應激[30]。IL-1和IL-6是白細胞介素家族成員，其中IL-1可以刺激前列腺素E導致磷脂酶A2釋放，進而刺激腎小球系膜細胞增生和細胞外基質(zhì)的合成[31]。IL-6與腎小球系膜增生呈正相關，且與尿蛋白排泄水平顯著相關[32]。MCP-1所介導的巨噬細胞積累和活化是DN進展的重要因素，是誘發(fā)腎小球與腎小管炎癥的初始步驟[33]。MCP-1可能是預測DN進行性下降的生物標志物[34]。李新杰等[35]的研究證明，血塞通軟膠囊聯(lián)合纈沙坦可以降低早期DN患者的超敏C-反應蛋白、IL-6和TNF-α水平，表明血塞通軟膠囊也許可以通過作用于炎癥靶點來減輕腎臟炎癥。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者的IL-1、TNF-α、MCP-1均顯著降低，且觀察組顯著低于對照組，表明血塞通軟膠囊能夠有效地改善患者的炎癥狀態(tài)，這可能是該藥治療2型糖尿病性腎病的重要機制之一。本研究中，雖然患者IL-6的表達水平也在降低，但與治療前比較差異無統(tǒng)計學意義，這也許是因為存在實驗誤差，也許是因為藥物干預的炎癥通路與李新杰等[35]的研究不同。

上述結(jié)論已經(jīng)說明血塞通軟膠囊可能作用于2型糖尿病性腎病患者的補體-炎癥受體系統(tǒng)，但作用在腎臟的具體部位尚未可知。既往觀點認為DN主要的病變部位是腎小球[36]，但一些研究給出了不一樣的結(jié)論——腎小管的損傷或許更早于腎小球。首先，蛋白尿作為傳統(tǒng)的DN獨立預測因子受到挑戰(zhàn)，有研究顯示較多患者在GFR<60 mL/（min·1.73 m2）的情況下依然保持著正常的蛋白尿水平，一些患者甚至可以逆轉(zhuǎn)蛋白尿水平[37]。其次，有研究指出，患有2型糖尿病且有微量蛋白尿的患者，其腎小管病變的占比高于腎小球病變的占比[38]。這表明腎小管損傷在2型糖尿病性腎病中占據(jù)了越來越重要的位置。NGAL是腎小管上的一種糖蛋白，對腎損傷具有保護作用[39]。一項Meta分析顯示，NGAL可以作為慢性腎臟病患者終末期腎病的獨立預測指標[40]。β2-MG作為一種低分子血清蛋白，在到達近端腎小管時會被重吸收和代謝;當腎小管損傷時，β2-MG在尿液中的排泄增加[41]。RBP4由腎小球自由過濾，幾乎完全被近端腎小管重吸收，能夠作為腎小管功能的評估指標[13]。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者的β2-MG、RBP4均顯著降低，且觀察組顯著低于對照組，表明血塞通軟膠囊能夠減輕2型糖尿病性腎病患者的腎小管損傷;而兩組患者的NGAL與治療前比較無明顯變化，應該與臨床樣本量較小或?qū)嶒炚`差有關。根據(jù)這一結(jié)論，筆者猜測也許在血塞通軟膠囊治療2型糖尿病性腎病的過程中，腎小管損傷與患者治療前后補體-炎癥受體系統(tǒng)的變化存在一定的相關性。因此，筆者通過多元線性回歸分析，發(fā)現(xiàn)C3、MCP-1、TNF-α與患者的腎小管損傷顯著相關（P<0.05），其中與C3的相關性最大。根據(jù)以上結(jié)果，推測血塞通軟膠囊可能通過作用于C3，并降低MCP-1、TNF-α的表達來減輕2型糖尿病性腎病患者的腎小管損傷，改善其腎功能。

本研究存在以下不足：第一，樣本量較小，導致試驗結(jié)果具有一定局限性;第二，本研究選取C3、C5、CFH、C5b-9等補體因子以及部分炎癥因子作為觀察指標，雖能從臨床角度發(fā)現(xiàn)血塞通軟膠囊對2型糖尿病性腎病患者的補體-炎癥受體系統(tǒng)具有影響，但該藥對上述因子的具體作用機制仍需動物及細胞實驗進一步驗證。

綜上所述，血塞通軟膠囊能夠通過作用于補體系統(tǒng)和減輕炎癥，從而減輕2型糖尿病性腎病患者的腎小管損傷，改善其腎功能。后期應當進一步通過體內(nèi)外實驗研究血塞通軟膠囊對2型糖尿病性腎病患者補體-炎癥受體系統(tǒng)的更深層次靶點及機制，為臨床用藥提供更充分的依據(jù)。

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（收稿日期：2021-07-26 修回日期：2021-11-29）

（編輯：胡曉霖）