孫方麗 盧秋萍 吳能嫻 莫琳嵋 宋紅林

作者單位：530021 南寧 廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科

宮頸癌是世界上第四大常見女性惡性腫瘤，全球每年估計(jì)有56萬例新發(fā)和31萬例死亡病例，其中85%以上的病例發(fā)生在發(fā)展中國家[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)我國每年新增宮頸癌病例約14萬例，死亡約3.7萬例[2]。宮頸癌2018 FIGO分期是婦科腫瘤臨床診療中采用的主要分期系統(tǒng)，其中早期宮頸癌治療療效較好，Ⅰ期患者5年生存率可達(dá)90%，但Ⅱ期患者5年生存率僅為56%[3]。在宮頸癌2018 FIGO分期中，ⅡB期被定義為腫瘤超越子宮，有宮旁浸潤，但未達(dá)陰道下1/3或骨盆壁[4]。目前對(duì)于ⅡB期宮頸癌患者，臨床上主要采用根治性手術(shù)或同步放化療治療，但兩種治療手段各有利弊，最佳治療方式尚有爭議[5]，因此探索ⅡB期宮頸癌可能獲益的治療手段及預(yù)測(cè)放化療療效成為該領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)之一。18F-FDG PET/CT是將反映解剖結(jié)構(gòu)形態(tài)的CT和體現(xiàn)組織糖代謝攝取的PET圖像融合的影像技術(shù)，目前廣泛應(yīng)用于惡性腫瘤診斷、分期、療效監(jiān)測(cè)及預(yù)后評(píng)估等。與其他影像學(xué)技術(shù)相比，PET/CT不僅能提供放射性藥物分布圖像，還能提供定量評(píng)估[6]。既往研究顯示，18F-FDG PET/CT代謝參數(shù)在預(yù)測(cè)惡性腫瘤治療效果中具有重要意義[7]，但其與宮頸癌患者放化療療效的關(guān)系鮮有報(bào)道。本研究探討18F-FDG PET/CT代謝參數(shù)在預(yù)測(cè)ⅡB期宮頸癌放化療療效中的作用，以期為患者的個(gè)體化治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧分析2018年5月至2020年8月在廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科行同步放化療的29例ⅡB期宮頸癌患者的資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴經(jīng)病理活檢確診為宮頸癌；⑵2018 FIGO分期為ⅡB期；⑶未進(jìn)行過相關(guān)疾病的任何治療,包括手術(shù)、放療或化療；⑷無影像學(xué)檢查禁忌證，放化療前1周內(nèi)行PET/CT檢查，影像學(xué)資料完整；⑸患者無放化療禁忌證。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法

所有患者均行同步放化療，放療同時(shí)用順鉑單藥同步化療，40 mg/m2，靜脈滴注，1次/周，共4～5次。采用醫(yī)用直線加速器6 MV-X線進(jìn)行盆腔外照射放療，盆腔引流區(qū)計(jì)劃臨床靶區(qū)體積（planning clinical target volume，PCTV）劑量為1.8 Gy/28 f，總劑量為 50.4 Gy；外照射結(jié)束后給予高劑量192Ir三維近距離后裝治療5次，6 Gy/次，1～2次/周。

1.3 18F-FDG PET/CT顯像

所有患者治療前采用Discovery 710 PET/CT（Gneral Electric公司）行18F-FDG PET/CT檢查。常規(guī)檢測(cè)血糖，注射顯像劑18F-FDG前患者血糖水平 ＜150 mg/dL，18F-FDG 給 藥 劑 量 5.55 MBq/kg（0.15 mCi/kg），18F-FDG由日本住友HM-10HC回旋加速器生產(chǎn)，放化純度＞95%。檢查前，患者安靜休息約60 min，排空小便后進(jìn)行PET/CT顯像。掃描范圍從顱頂?shù)焦晒侵猩隙?，?或8個(gè)床位組成，每個(gè)床位2.0 min。采用有序子集期望最大化迭代重建算法，采用后重建高斯濾波器（3 mm全寬半最大值）對(duì)PET圖像進(jìn)行散射校正和重建。

1.4 18F-FDG PET/CT診斷及圖像分析

PET圖像中18F-FDG分布符合生理性葡萄糖代謝特點(diǎn)及18F-FDG排泄特征，融合圖像對(duì)位良好，則為合格PET/CT圖像。所有PET/CT圖像均由兩名具有核醫(yī)學(xué)工作經(jīng)驗(yàn)的主治以上職稱醫(yī)師使用后處理工作站（GE aw4.6）按隨機(jī)順序進(jìn)行閱讀和分析，工作站根據(jù)感興趣區(qū)（region of interest，ROI）測(cè)量出病灶最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值（maximum standardized uptake values，SUVmax）、平均標(biāo)準(zhǔn)攝取值（average standardized uptake values，SUVavg）、最小標(biāo)準(zhǔn)攝取值（minmum standardized uptake values，SUVmin）、峰值標(biāo)準(zhǔn)攝取值（peak standardized uptake values，SUVpeak）、腫瘤代謝體積（metabolic tumor volume，MTV）、病灶糖酵解總量（total lesion glycolysis，TLG）。

1.5 隨訪和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

治療完成后1個(gè)月開始復(fù)查，2年內(nèi)每3個(gè)月復(fù)查1次，3～5年內(nèi)每6個(gè)月復(fù)查1次。復(fù)查內(nèi)容包括婦科檢查、胸部CT線、腫瘤標(biāo)志物測(cè)定、宮頸脫落細(xì)胞學(xué)檢查、腹盆腔 CT、MRI成像、PET/CT等。隨訪截至2021年4月。放化療療效根據(jù)治療后結(jié)果評(píng)價(jià)，同步放化療后存在腫瘤殘留，且在治療結(jié)束6個(gè)月內(nèi)宮頸活檢病理證實(shí)為腫瘤殘留定義為放化療抵抗；同步放化療后達(dá)完全緩解（complete response，CR）：腫瘤完全消失，腫瘤標(biāo)志物正常，超過6個(gè)月定義為放化療敏感。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。采用Shapiro-Wilk法對(duì)計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，服從正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney秩和檢驗(yàn)；分類資料用n（%）表示，組間比較用Fisher確切概率法。繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，以最大約登指數(shù)確定用于預(yù)測(cè)放化療療效的最佳閾值并計(jì)算相應(yīng)的敏感度、特異度和準(zhǔn)確度。以雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

本研究共29例ⅡB期宮頸癌患者納入分析，其中放化療敏感組共18例，放化療抵抗組11例。平均年齡（57.14±8.25）歲（范圍：38～73歲）。兩組患者年齡、產(chǎn)次、孕次、月經(jīng)初潮、病理類型的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見表1。

表1 兩組宮頸癌患者的一般資料比較Tab.1 Comparison of baseline characteristics between two groups of patients with cervical cancer

2.2 18F-FDG PET/CT代謝參數(shù)在放化療敏感組和放化療抵抗組中的比較

正態(tài)性檢驗(yàn)顯示，SUVmax、SUVavg、SUVpeak、SUVmin服從正態(tài)分布，TLG和MTV不服從正態(tài)分布。放化療敏感組SUVmax、SUVavg、SUVpeak、SUVmin值與放化療抵抗組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。放化療敏感組TLG、MTV水平明顯高于放化療抵抗組（P=0.025，0.009）。見表2。

表2 ⅡB期宮頸癌患者18F-FDG PET/CT代謝參數(shù)與放化療療效的關(guān)系Tab.2 Relationship between18F-FDG PET/CT metabolic parameters and the efficacy of chemoradiotherapy in patients with stage ⅡB cervical cancer

2.3 18F-FDG PET/CT代謝參數(shù)預(yù)測(cè)放化療療效的價(jià)值

ROC曲線結(jié)果顯示，SUVmax、SUVavg、SUVpeak、SUVmin的ROC曲線下面積均小于0.5，表示沒有預(yù)測(cè)價(jià)值。TLG和MTV的ROC曲線下面積分別為0.753、0.793。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，MTV預(yù)測(cè)放化療療效的敏感度、特異度和準(zhǔn)確度分別為77.8%、81.8%和79.3%；TLG分別為66.7%、81.8%和75.3%。見圖1和表3。

圖1 18F-FDG PET/CT代謝參數(shù)預(yù)測(cè)ⅡB期宮頸癌放化療療效的ROC曲線Fig.1 ROC curves of18F-FDG PET/CT metabolic parameters for predicting the efficacy of chemoradiotherapy for stage ⅡB cervical cancer

表3 18F-FDG PET/CT代謝參數(shù)預(yù)測(cè)ⅡB期宮頸癌放化療療效的價(jià)值Tab.3 The value of18F-FDG PET/CT metabolic parameters in predicting the efficacy of chemoradiotherapy for stage ⅡB cervical cancer

3 討論

目前手術(shù)及放療依然是治療宮頸癌的重要手段，其中以順鉑為基礎(chǔ)的同步放化療是包括ⅡB期在內(nèi)的局部晚期宮頸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[8]。然而，放療容易對(duì)盆腔器官產(chǎn)生放射性損傷，而且經(jīng)同步放化療治療后仍有22%～41%的患者面臨腫瘤復(fù)發(fā)[9],這種治療反應(yīng)的差異可能與腫瘤組織對(duì)同步放化療的內(nèi)在反應(yīng)及內(nèi)在敏感性密切相關(guān)。因此，預(yù)測(cè)放化療療效對(duì)制定個(gè)體化治療決策意義重大，如篩選出放化療抵抗的患者，不僅可以降低這種低效果治療方式帶來的毒副作用，還能使其避免喪失手術(shù)機(jī)會(huì)。ⅡB期宮頸癌腫瘤病灶大、腫瘤細(xì)胞增殖、腫瘤細(xì)胞乏氧、腫瘤微環(huán)境、細(xì)胞間交互作用等多種因素導(dǎo)致了腫瘤內(nèi)FDG空間攝取的非均勻性[10]。上述因素也可能是放化療抵抗以及腫瘤難以治愈且易復(fù)發(fā)的重要因素。既往研究報(bào)道，18F-FDG攝取值與腫瘤細(xì)胞缺氧、增殖活性、數(shù)目及所在的微環(huán)境等有關(guān)，而18F-FDG PET/CT在顯示腫瘤細(xì)胞代謝方面具有更高的診斷敏感度、特異度[7，11]。因此，18F-FDG PET/CT相關(guān)代謝參數(shù)在預(yù)測(cè)放化療療效方面可能具有更好的臨床應(yīng)用價(jià)值。

18F-FDG是目前臨床上應(yīng)用最多的PET/CT追蹤顯像劑。FDG是葡萄糖類似物，腫瘤細(xì)胞膜上葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白對(duì)18F-FDG轉(zhuǎn)運(yùn)速率相對(duì)較快，腫瘤組織對(duì)18F-FDG的攝取濃度也高于正常組織數(shù)倍。18F-FDG在腫瘤細(xì)胞內(nèi)經(jīng)己糖激酶作用轉(zhuǎn)變?yōu)?-磷酸-18FFDG，使其不能轉(zhuǎn)化為果糖-6-磷酸而滯留在腫瘤細(xì)胞內(nèi)，在PET/CT上表現(xiàn)為異常濃聚[12]，因此在18F-FDG PET/CT上可獲取腫瘤組織的代謝活性信息。TLG、MTV、SUVmax、SUVavg、SUVpeak、SUVmin 是 常 用的18F-FDG PET/CT代謝參數(shù)。在晚期食管癌研究中發(fā)現(xiàn)，基線較高的SUVmax患者療效優(yōu)于基線SUVmax低的患者[13]，但李建城[14]等研究卻得出相反結(jié)論。本研究觀察接受同步放化療的ⅡB期宮頸癌患者治療前18F-FDG PET/CT代謝參數(shù)與放化療療效的關(guān)系，結(jié)果顯示SUVmax、SUVavg、SUVpeak、SUVmin未能反映放化療療效，與崔凱[15]等研究結(jié)果相似。考慮可能與SUV相關(guān)代謝參數(shù)只反映腫瘤部分代謝活性而未能完全反映整體腫瘤負(fù)荷和腫瘤生物學(xué)特性相關(guān)。

如前所述，反映腫瘤整體負(fù)荷的指標(biāo)在治療療效預(yù)測(cè)中準(zhǔn)確性也可能更高。在18F-FDG PET/CT代謝參數(shù)中，MTV和TLG是反映整個(gè)腫瘤的代謝參數(shù)，其中MTV代表腫瘤組織中異常代謝活性組織的體積，能良好地反映整個(gè)腫瘤的代謝負(fù)荷。TLG包含了腫瘤體積與糖酵解程度，是反映腫瘤代謝活性的綜合參數(shù)。段東奎等[16]研究顯示MTV是預(yù)測(cè)食管癌近期療效的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。居熱提·阿扎提等[17]也報(bào)道MTV對(duì)食管惡性腫瘤患者的放化療療效有預(yù)測(cè)價(jià)值。LIMA等[18]發(fā)現(xiàn)MTV和TLG是預(yù)測(cè)局部晚期宮頸癌放化療療效的預(yù)測(cè)因素，其中MTV是放化療療效的最佳預(yù)測(cè)因子。本研究也得到了類似結(jié)果，其中TLG和MTV預(yù)測(cè)ⅡB期宮頸癌放化療療效的臨界值分別為73.98和6.17，AUC分別為0.753和0.793，提示TLG和MTV在預(yù)測(cè)ⅡB期宮頸癌患者放化療療效中均具有較好效能，且與 SUVmax、SUVavg、SUVpeak、SUVmin相比更有預(yù)測(cè)價(jià)值。

本研究存在以下局限性。本研究為回顧性隊(duì)列研究，可能存在選擇偏倚；PET/CT成本較高致使納入的樣本量仍較少，18F-FDG PET/CT能否成為個(gè)體化治療的臨床使用方案還需要進(jìn)一步行多中心、大樣本研究證實(shí)。

綜上所述，18F-FDG PET/CT代謝參數(shù)可用于ⅡB期宮頸癌患者的放化療療效預(yù)測(cè)，其中MTV、TLG在其預(yù)測(cè)放化療療效中具有較好的效能，可能是預(yù)測(cè)放化療療效潛在的有效指標(biāo)。