張巧云，李居怡，張又枝

(1.湖北科技學院藥學院，咸寧 437100；2.武漢市中心醫(yī)院藥劑科，武漢 430024)

單基因糖尿病是由單個基因突變所引起的罕見糖尿病，其導致胰腺 β 細胞功能異常并影響胰島素分泌，單基因糖尿病患者占糖尿病總人數(shù)的1%～5%[1]。主要分為三大類型：青少年成年起病型糖尿病(maturity onset diabetes of the young，MODY)、新生兒糖尿病和線粒體糖尿病等。MODY最初為家族性糖尿病的一個分支，25歲之前發(fā)病，呈現(xiàn)胰島素非依賴性和常染色體顯性遺傳的特征，是單基因糖尿病中最常見和最廣泛的一種類型。MODY患者占年輕糖尿病患者的2%～15%，可以發(fā)生在兒童到成年早期的不同年齡階段，同時在發(fā)病后會表現(xiàn)出不同的臨床特征[1-2]。研究表明，MODY的流行現(xiàn)狀因不同國家而變化。目前認為MODY有14種亞型，包括常見的MODY-1，2，3，5和罕見的MODY4，6，14，通過臨床表現(xiàn)和基因檢測可以區(qū)分，并制定不同的治療方案。筆者通過對MODY亞型的流行現(xiàn)狀、發(fā)病機制和用藥方案進行闡述，為MODY的精準治療提供理論支持。

1 MODY1

由肝細胞核因子4α(hepatocyte nuclear factor 4α，HNF4α)基因突變導致的MODY1病例大部分來自歐洲，在英國最常見，約占所有基因確診病例的52%[3-4]。但在亞洲少有發(fā)現(xiàn)，僅有來自日本和伊朗的個別病例報道。2016年，王彤等[5]報道了第1例來自中國的HNF4α突變家系。HNF4α基因在肝臟、胰島細胞和腎臟中表達。HNF4α蛋白屬于轉錄因子類固醇/甲狀腺激素受體超家族，調控HNF1α基因的表達、肝糖異生和脂蛋白的生物合成[6]。該基因的雜合子突變導致β細胞功能障礙，葡萄糖刺激的胰島素分泌受損，低密度脂蛋白升高，高密度脂蛋白和三酰甘油水平低[7]。MODY1的特征是胎兒巨大，新生兒短暫性高胰島素血癥性低血糖，高血糖進行性發(fā)展，以及在青春期晚期或25歲前出現(xiàn)糖尿病。

在疾病的第一階段，當血糖和糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin，HbA1c)水平仍在“非糖尿病”范圍內時，合理的策略是通過使用低碳水化合物飲食來管理患者。隨著HbA1c升高，血糖控制呈進行性惡化。這種惡化可能會持續(xù)數(shù)年，而且在何時將患者從飲食管理轉為口服降糖藥的問題上，臨床醫(yī)生并沒有達成共識。根據(jù)經(jīng)驗，控制飲食對于患有MODY1的兒童和青少年是一種合理的治療方法[8]。當控制飲食無效時，建議改用磺脲類藥物，它比胰島素能更好地控制血糖。

2 MODY2

MODY2是MODY中較為常見的一種分型，由葡萄糖激酶(glucokinase，GCK)基因突變所致。GCK是一種己糖激酶，它調節(jié)葡萄糖在第6碳位的磷酸化，即第一步酵解，將葡萄糖轉化為葡萄糖-6磷酸[9]。GCK基因突變后導致 β 細胞對葡萄糖的感受功能降低，使細胞中葡萄糖磷酸化減少并阻礙肝糖原的合成，最終導致胰島素分泌減少。此類患者的母親通?；加腥焉锲谔悄虿。@種基因突變在許多國家都有發(fā)現(xiàn)，其中，在中國一項研究中，共納入501例妊娠期糖尿病患者，經(jīng)基因檢測，其中2例患者攜帶GCK突變基因，由此推測，妊娠期糖尿病患者患MODY2的概率約為0.4%[10]。

考慮到目前患者的臨床數(shù)據(jù)，其長期觀察結果與健康人相似，因此，MODY2患者通常沒有必要進行治療。STRIDE等[11]的調查結果顯示，在轉診進行基因檢測時，在799例患者中，13.5%患者接受了口服降糖藥治療，7.5%患者接受了胰島素治療，但治療和未治療患者之間HbA1c水平?jīng)]有差異。來自文獻的臨床有關數(shù)據(jù)表明，MODY2患者不需要分子診斷來決定最佳治療方法，需要停止胰島素、口服降糖藥或不進行任何治療[12]。

3 MODY3

MODY3是所有MODY分型中最常見的一種，約占MODY總發(fā)病率的55%，肝細胞核因子1α(hepatocyte nuclear factor 1α，HNF1α)基因突變的頻率幾乎是GCK突變的2倍，MODY3患者在荷蘭和丹麥最為常見[13]。HNF1α是表達多種肝臟特異性基因所必需的同型二聚體轉錄因子。HNF1α基因的突變可能導致二聚化受損，導致分子機制失調并導致糖尿病，由于HNF4α調節(jié)HNF1α的表達，MODY3患者的生理病理機制與MODY1患者非常相似。在中國香港，NG等[14]對92例糖尿病患者進行基因檢測，MODY3患者占5%。XU等[15]報道，在146個疑似MODY家系中檢測出13個MODY3家系。在MODY3患者中，63%的患者在25歲之前診斷出患有糖尿病，79%的患者在35歲之前確診為糖尿病，而96%的患者在55歲之前確診為糖尿病[16]，隨著年齡的增大，胰島素的分泌逐漸減少，并且血糖控制趨于惡化，因此需要進行治療。

MODY3患者的治療取決于年齡和HbA1c水平。如果HbA1c值﹤6.5%，則一線治療應采用不含糖的飲食或考慮使用磺酰脲類藥物治療[17]?；颊咴谑褂没酋ｋ孱愃幬镞M行治療時與MODY1類似，治療方案的第一目標是避免低血糖，因此，建議在成年人中初始劑量為有效量的四分之一，并在血糖控制的基礎上逐步增加。當使用口服降糖藥無法控制血糖時，應考慮注射胰島素[12]。

4 MODY4

MODY4是由胰島素啟動因子1(insulin promoter factor，IPF1)基因突變引起的一種罕見輕度形式的單基因糖尿病，其病例數(shù)小于MODY總數(shù)的1%，因此，有關MODY4的報道也較為少見。IPF1基因編碼對胰腺和β細胞至關重要[18]。該基因的突變對胰島素基因轉錄產(chǎn)生明顯的抑制作用，從而導致糖尿病。此類糖尿病患者的發(fā)病年齡為2～35歲，性別分布無差異。2008年，賈賀堂等[19]報道了1例IPF1突變患者。2010年，F(xiàn)AJANS等[20]報道了1例MODY4患者，并伴有胰腺發(fā)育不全，另1個弗吉尼亞家系中發(fā)現(xiàn)了10例IPF1突變基因攜帶者。在2個家系的這些患者中，都有輕度糖尿病且伴有肥胖癥。

在MODY4的治療過程中，建議使用口服降糖藥或胰島素[21]。文獻報道了一些MODY4患者經(jīng)二甲雙胍和二肽基肽酶4抑制劑治療后病情好轉[22-23]。但也有報道，大多數(shù)MODY4患者需要給予胰島素治療才能控制病情進一步發(fā)展[24]。后來經(jīng)基因檢測診斷后，將其中1例患者的胰島素劑量降低，但加入了口服降糖藥格列齊特。2例患者在發(fā)病后的第5和第7年開始使用胰島素，但他們的早期治療細節(jié)并未報道[25]。

5 MODY5

MODY5是由肝細胞核因子1β(hepatocyte nuclear factor 1β，HNF1β)突變引起的，其特征是胰島素分泌減少，部分患者出現(xiàn)腎囊腫。HNF1β蛋白，也稱為轉錄因子2，是含同源結構域的核轉錄因子超家族的成員，該家族調節(jié)胰腺、肝臟、泌尿生殖道、腎臟、腸和肺的形成[7]。該基因雜合子突變會導致β細胞功能障礙，肝胰島素抵抗以及一系列先天性畸形，稱為糖尿病綜合征[26]。MODY5在歐洲的發(fā)病率較高，在亞洲發(fā)病率較低，但王從容等[27]報道了中國第1例MODY5患者后，隨后也不斷有新MODY5患者被報道。

MODY5患者表現(xiàn)出一定程度的肝胰島素抵抗，因此對磺酰脲類藥物的反應不敏感，早期可能需要胰島素治療[12]。DUBOIS-LAFORGUE等[28]對201例患者進行研究，結果顯示，由于控制飲食或口服降糖藥不能控制血糖的惡化，49%的糖尿病患者開始接受胰島素治療，79%的糖尿病患者接受隨訪。在一組患者中，診斷后使用磺酰脲類藥物或瑞格列奈治療，57%的患者HbA1c從7.1% 降低至6.1%，并在5年后改善了殘余的β細胞功能。但在10例患者中，只有3例成功從胰島素治療轉換為使用磺酰脲或瑞格列奈治療。也有患者由胰島素治療轉為口服降糖藥治療后，HbA1c再次增加，最后又轉為胰島素治療[29]。

6 MODY6

神經(jīng)元性分化因子1(neuronal differentiation 1，NEUROD1)是胰島素合成和分泌所必需的轉錄因子。在16個家族中，NEUROD1突變主要來自中國、印度、日本、泰國、冰島、捷克和波蘭等國家[30]。確診年齡10～33歲(平均21.5歲)，突變在女性中更普遍[30]。在日本報道了4例MODY6的先證者，均患有酮癥酸中毒，這在其他MODY患者中很少出現(xiàn)。攜帶突變的4例母親中，有3例在懷孕期間患有妊娠糖尿病，其中1例先證者和她的母親都發(fā)生了基因突變，并有智力低下和海馬發(fā)育不全的臨床表現(xiàn)。而另1例先證者的母親表現(xiàn)為精神殘疾、聽力下降和抽搐[30]。這種神經(jīng)元異常常在純合子突變引起的新生兒糖尿病病例中發(fā)現(xiàn)，但這是首次發(fā)現(xiàn)它們具有雜合子MODY6突變。在少數(shù)受試者中，肥胖也是MODY6患者中不尋常的特征。MODY6患者神經(jīng)系統(tǒng)的異常表現(xiàn)可能與NEUROD1是小腦、海馬、內耳和視網(wǎng)膜形成的重要因子有關。

研究表明，有50%的MODY6患者僅通過口服降糖藥和飲食進行治療即有效[31]。也有一部分患者在接受胰島素治療后，接受格列美脲和二甲雙胍治療，以達到控制血糖的效果[32]。

7 MODY7

MODY7是由轉錄因子Kruppel樣因子11(Kruppel -factor 11，KLF11)基因的雜合突變引起的，該基因編碼在人體組織(包括胰島細胞)中普遍表達的KLF / Sp1家族轉錄因子，最早由NEVE等[33]在2例早發(fā)2型糖尿病家系先證者的基因篩查中發(fā)現(xiàn)，其中1例患者表現(xiàn)為2型糖尿病，另1例患者表現(xiàn)為糖耐量降低。

文獻報道，在MODY7發(fā)病的初始階段使用胰島素進行治療[34]，但也有患者接受二甲雙胍和羅格列酮治療[35]。

8 MODY8

MODY8是由羧基酯脂肪酶(carboxyl ester lipase，CEL)基因的雜合突變引起的。CEL基因在胰腺和乳腺中都有表達，被激活后參與膽固醇的水解和吸收。當CEL基因發(fā)生突變后，導致胰腺脂肪增多，影響胰腺的分泌功能[36]，也可導致胰腺發(fā)育不良和纖維化。目前，MODY8患者較為少見，在一項來自中國的研究中，對9例MODY先證者(經(jīng)活檢證實為糖尿病腎病)進行了全外顯子測序，檢測出2個帶有CEL基因突變的家族。

目前，用胰島素對MODY8患者進行治療比較合理，用其他藥物治療的方法缺乏證據(jù)。

9 MODY9

MODY9是由成對盒基因4(paired box 4，PAX4)基因突變引起的。PAX4基因編碼一種轉錄因子，影響 β 細胞的產(chǎn)生、分化、發(fā)育和存活?；颊叩陌l(fā)病年齡6～44歲(平均24.2歲)，在男性中更為常見。有1例患者糖尿病嚴重，出現(xiàn)早期腎臟并發(fā)癥，在家庭成員中也出現(xiàn)嚴重的糖尿病并發(fā)癥(視網(wǎng)膜病和腎病)，其中一些人因終末期腎衰竭而死亡[37]。目前，來自亞洲(中國，印度，日本，新加坡和泰國)的8個家庭和來自西伯利亞的1個家庭報告了MODY9病例[38-39]。

在進行基因診斷前，未確診的患者通過飲食或口服降糖藥治療，但在基因診斷后，確診的患者需要用胰島素進行治療[37]。

10 MODY10

MODY10是由基因雜合突變引起的，導致胰島素結構缺陷。這種糖尿病發(fā)病的平均年齡為13.7歲，少數(shù)家庭出現(xiàn)輕度糖尿病患者，曾有1例母親出現(xiàn)妊娠期糖尿病[40]。在澳大利亞、中國、捷克、丹麥、法國、意大利、挪威和美國等25個家庭中均發(fā)現(xiàn)了雜合子INS突變[35，41]，但大多數(shù)報告來自歐洲地區(qū)。

目前認為MODY10患者的治療模式分為口服降糖藥治療、早期服用口服降糖藥后改用胰島素治療和僅用胰島素進行治療[42]。

11 MODY11

B淋巴細胞激酶(B lymphocyte kinase prito-nocogene，BLK)基因是胰島素合成和分泌所必需的基因，MODY11患者是由該基因突變引起的，BLK基因的突變在文獻中很少報道[43]。有報道稱有BLK基因突變的3個家庭都患有肥胖癥，這是由于體質量增加在BLK變異轉化為糖尿病中起著重要作用，是β細胞異常轉化的必要條件[43]。

大多數(shù)MODY11患者需要胰島素治療，但也有一些患者通過飲食或口服降糖藥進行治療[44]。

12 MODY12

MODY12是由ATP結合C家族8因子(ATP-binding cassette，subfamily C，member 8，ABCC8)突變引起的，鉀通道調節(jié)胰島素分泌。ABCC8基因突變通常與新生兒糖尿病有關，一些功能獲得和喪失可導致新生兒短暫的高胰島素血癥并伴有糖尿病[44]。與MODY相關的雜合子突變已在全球23個家庭中出現(xiàn)。報告病例的平均診斷年齡為17.3歲，性別無差異，很少有肥胖[39，45]。其中有7例先證者攜帶雜合子MODY12突變。

大多數(shù)MODY12患者用胰島素治療后轉換為口服磺酰脲類藥物[46]。

13 MODY13

2013年，中國發(fā)現(xiàn)了首個MODY13致病基因，鉀通道內整化亞家族J成員11(potassium channel，inwardly rectifying subfamily J，member 11，KCNJ11)基因，推動了中國乃至亞洲MODY研究新進展。KCNJ11在胰腺中高表達，它編碼ATP敏感鉀通道形成孔的Kir6.2亞基。與MODY12類似，KCNJ11的雜合突變通過破壞鉀通道的活性，導致葡萄糖刺激的胰島素分泌缺陷[47]。

目前，磺酰脲類藥物是MODY13患者治療的首選藥物[9]。

14 MODY14

亮氨酸拉鏈蛋白1(leucine zipper protein 1，APPL1)基因在骨骼肌、胰腺、肝臟和脂肪組織中高度表達。APPL1蛋白通過與絲氨酸/蘇氨酸激酶2、胰島素受體底物-1和胰島素受體底物-2以及胰島素受體等關鍵介質相互作用，在細胞內傳導胰島素信號[48]。此外，APPL1控制骨骼肌和脂肪組織中胰島素刺激的葡萄糖攝取[49]。該基因的雜合子功能缺失突變導致葡萄糖刺激的胰島素分泌缺陷和β細胞存活率降低。

MODY14作為一種罕見的亞型，目前治療方法包括飲食治療、使用膳食補充劑(如吡啶甲酸鉻和B族維生素等)和胰島素[9]。

14種MODY分型及特征總結見表1。

表1 MODY分型及特征Tab.1 MODY subtypes and their characteristics

15 結束語

近年來，MODY未知亞型的報道增多，為罕見MODY亞型的發(fā)病機制或臨床研究帶來了挑戰(zhàn)。MODY患者被誤診后，得不到正確的治療，導致高血糖和急性、慢性并發(fā)癥的出現(xiàn)。正確的診斷，精準的治療，結合定期隨訪，使血糖得到良好控制，可以將MODY患者產(chǎn)生并發(fā)癥的概率降到最低。目前，有關MODY的研究大部分來自于國外，對我國MODY人群進行更多的基因學研究，明確該病在我國患者中的特點，對于MODY的診斷和治療具有重要意義。