潘相丞，徐佩佩，唐天航，刁莎，曾力楠，李海龍，張伶俐，5

(1.四川大學(xué)華西藥學(xué)院，成都 610041；2.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院藥學(xué)部，成都 610041；3.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院循證藥學(xué)中心，成都 610041；4.出生缺陷與相關(guān)婦兒疾病教育部重點實驗室，成都 610041；5.四川大學(xué)華西臨床醫(yī)學(xué)院，成都 610041；6.四川大學(xué)計算機學(xué)院，成都 610041)

“real-world”最早出現(xiàn)在WILLIAMSON等[1]于1966年發(fā)表的文章《在真實世界和模擬駕駛環(huán)境中測量眼球運動的可行性》中。1993年Kaplan在其論文《雷米普利治療高血壓病的前瞻性研究》中提出真實世界研究(real world study，RWS)[2]。醫(yī)學(xué)的發(fā)展要求健康相關(guān)決策所需證據(jù)多樣化，條件嚴格的隨機對照試驗存在外推性不佳的局限，加之醫(yī)療健康信息平臺和大數(shù)據(jù)技術(shù)的快速發(fā)展，為進行RWS提供了更多便利和技術(shù)支持[3]。RWS已在全球衛(wèi)生服務(wù)領(lǐng)域中成為政府和學(xué)界廣泛關(guān)注的話題，包括美國、中國、歐盟成員國在內(nèi)的多個國家政府均已陸續(xù)制訂政策肯定RWS的作用和意義。在政產(chǎn)學(xué)研醫(yī)共同需求的驅(qū)動下，RWS得到快速的發(fā)展，并逐漸成為在藥械上市后評價研究的重要方式之一[4]。我國系統(tǒng)性開展使用真實世界證據(jù)(real world evidence，RWE)支持藥物研發(fā)和監(jiān)管決策的工作尚處于起步階段[5]，但政府已陸續(xù)制訂多個政策文件以支持RWE轉(zhuǎn)化[5-9]。近年國內(nèi)研究者也對RWS進行了大量探索。已有學(xué)者對國內(nèi)研究者發(fā)表的RWS進行文獻計量學(xué)分析，但存在研究方法不完善，結(jié)果報告不全面[10]，檢索數(shù)據(jù)庫單一[4，11]，研究領(lǐng)域局限于中醫(yī)藥[12-13]等不足。本研究擬對國內(nèi)現(xiàn)發(fā)表的RWS進行系統(tǒng)檢索，并對文獻研究主題進行提取、挖掘和分析，以全面了解國內(nèi)RWS研究現(xiàn)狀和研究熱點。

1 資料與方法

1.1納入與排除標準 納入標準：①第一作者或通信作者為中國學(xué)者公開發(fā)表的醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域相關(guān)文獻；②文章以“真實世界研究”“真實世界數(shù)據(jù)”“真實世界證據(jù)”等為主題，且文中提及“真實世界”或“real-world”一詞的原始研究；③語言限定為中、英文。排除標準：綜述、會議摘要、學(xué)位論文、原始研究的二次分析、社論等。

1.2文獻檢索策略 計算機檢索PubMed、Embase(Ovid)、CENTRAL(Ovid)、中國知網(wǎng)、維普、萬方和中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫，搜集中國學(xué)者發(fā)表的RWS文獻，檢索時限均從建庫至2020年6月11日。中文檢索詞為“真實世界”，檢索字段限定為主題字段；英文檢索詞包括“real world”或“real-world”，檢索字段限定為題目或摘要字段，同時限定作者機構(gòu)為中國。

1.3文獻篩選和資料 根據(jù)納入標準及排除標準，由2名研究者獨立篩選文獻，如遇分歧討論解決或與第三方協(xié)商。根據(jù)是否與藥物相關(guān)，分為藥物研究和非藥物研究。

1.4統(tǒng)計分析 利用書目共現(xiàn)分析系統(tǒng)BICOMB 2.0分別提取和統(tǒng)計中文文獻和英文文獻的發(fā)表時間、發(fā)文期刊、第一作者機構(gòu)、關(guān)鍵詞等信息。將納入文獻題錄導(dǎo)入VOSviewer 1.6.15對作者共現(xiàn)聚類分析和可視化處理。對關(guān)鍵詞進行數(shù)據(jù)清洗，合并同義詞(如“真實世界研究”“真實世界證據(jù)”“真實世界數(shù)據(jù)”等合并為“真實世界”)，剔除對本研究無實際意義的關(guān)鍵詞(如“Human”“China”“Patient”等)。

2 結(jié)果

2.1文獻篩選流程及結(jié)果 初檢共獲得文獻9959篇，其中中文文獻3963篇，英文文獻5996篇。經(jīng)閱讀文獻題錄的題目和摘要，最終納入1612篇，其中中文473篇，英文1139篇；藥物研究相關(guān)文獻1 046篇，非藥物相關(guān)研究566篇(圖1)。

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果Fig.1 Literature screening process and results

2.2納入研究基本特征

2.2.1發(fā)表時間分布 中國學(xué)者第1篇RWS文獻發(fā)表于2003年。2006—2020年6月依次發(fā)表RWS的文獻1，10，4，8，8，19，34，54，96，72，131，188，281，405，300篇，總體發(fā)文量呈遞增趨勢，特別是在2015年以后，上升速度明顯加快。在2019年達到最高值405篇。而2020年上半年已發(fā)文300篇，預(yù)計2020年全年發(fā)文量會超過2019年。

2.2.2發(fā)表期刊分布 所有的中英文期刊種類共有638種，其中中文162種，英文476種。分別統(tǒng)計中英文期刊中載文量前5的期刊。前5的中文期刊有4種在北京大學(xué)《中文核心期刊要目總覽》和中國科學(xué)引文數(shù)據(jù)庫(Chinese Science Citation Database，CSCD)均有收錄(雙核心期刊)，5種全為中醫(yī)藥類期刊，以《中國中藥雜志》載文量最多(94篇)。前5的英文期刊均被最新《科學(xué)引文索引》收錄，僅有1種(《Journal of the American College of Cardiology》)影響因子為20分以上，其余的影響因子均在4分以下。以《PLoS ONE》載文量最多(33篇)。見表1、表2。

表1 載文量前5的中文期刊(共473篇文獻)Tab.1 Top 5 Chinese journals in the number of literature(473 articles in total)

表2 載文量前5的英文期刊(共1139篇文獻)Tab.2 Top 5 English journals in the number of literature(1139 articles in total)

2.2.3機構(gòu)分布 參與發(fā)表RWS中文文獻的機構(gòu)共有393所。其中發(fā)文量排名前三為中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所(217篇，45.88%)、中國人民大學(xué)(191篇，40.38%)、中國人民解放軍海軍總醫(yī)院(136篇，28.75%)。發(fā)文量前5機構(gòu)見表3。

表3 中文文獻發(fā)文量前5的機構(gòu)(共473篇文獻)Tab.3 Top 5 institutions in the number of Chinese literature(473 articles in total)

參與發(fā)表RWS英文文獻的機構(gòu)共有351所。發(fā)文量排名前三的機構(gòu)為中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院(85篇，7.46%)、首都醫(yī)科大學(xué)(52篇，4.57%)、復(fù)旦大學(xué)(49篇，4.30%)。發(fā)文量前5機構(gòu)見表4。

表4 英文文獻發(fā)文量前5的機構(gòu)(共1139篇文獻)Tab.4 Top 5 institutions in the number of English literature(1139 articles in total)

2.2.4作者分布 發(fā)表中文文獻的所有參與作者共有1664位，平均每篇文章有3.5位作者，發(fā)文量前三的作者包括謝雁鳴(208篇，43.97%)、莊嚴(142篇，30.02%)和楊薇(76篇，16.07%)。運用VOSviewer統(tǒng)計發(fā)文量≥10篇的作者，以謝雁鳴、莊嚴、楊薇和廖星為中心形成4個聚類(圖2)。

圖2 中文文獻發(fā)文作者群體可視化圖譜Fig.2 Visual atlas for author groups of Chinese literature

發(fā)表英文文獻的所有參與作者共有7878位，平均每篇文章有6.9位作者。發(fā)文量前四的作者包括Xu Bo(32篇，2.81%)、Gao Runlin(17篇，1.49%)、Wang Wei(17篇，1.49%)、Wang Yan(17篇，1.49%)。運用VOSviewer統(tǒng)計發(fā)文量≥10篇的作者，形成了以Xu Bo、Li wei、Gao Runlin為核心的3個聚類(圖3)。

圖3 英文文獻發(fā)文作者群體可視化圖譜Fig.3 Visual atlas for author groups of English literature

2.2.5關(guān)鍵詞分布 中文文獻高頻關(guān)鍵詞閾值為13次，共計13個。聚類分析顯示，當聚類個數(shù)為4時聚類效果最好(表5、圖4、圖5)。

圖4 中文文獻高頻關(guān)鍵詞聚類樹狀圖Fig.4 High-frequency keywords cluster dendrogram of Chinese literature

圖5 中文文獻高頻關(guān)鍵詞聚類山丘圖Fig.5 High-frequency keywords cluster hill map of Chinese literature

表5 中文文獻高頻關(guān)鍵詞聚類內(nèi)容與特征Tab.5 Contents and features of high-frequency keywords clustering in Chinese literature

英文文獻高頻關(guān)鍵詞閾值為10次，共計80個。聚類分析顯示，當聚類個數(shù)為15時聚類效果最好(表6、圖6、圖7)。

圖6 英文文獻高頻關(guān)鍵詞聚類樹狀圖Fig.6 High-frequency keywords cluster dendrogram of English literature

圖7 英文文獻高頻關(guān)鍵詞聚類山丘圖Fig.7 High-frequency keywords cluster hill map of English literature

表6 英文文獻高頻關(guān)鍵詞聚類內(nèi)容和特征Tab.6 Contents and features of high-frequency keywords clustering in English literature

3 討論

5年國內(nèi)RWS發(fā)展迅速，年發(fā)文量穩(wěn)步增長。中醫(yī)藥是國內(nèi)RWS的研究熱點和活躍領(lǐng)域，研究者科學(xué)收集真實環(huán)境的診療數(shù)據(jù)，經(jīng)嚴格和規(guī)范設(shè)計、測量、處理、分析和評價，可形成高質(zhì)量RWE并促進中醫(yī)藥臨床實踐的創(chuàng)新發(fā)展，更是實現(xiàn)中醫(yī)藥現(xiàn)代化的重要途徑之一[17-19]。但有學(xué)者指出我國中醫(yī)藥RWS尚處于初級階段[20]，存在研究者對研究質(zhì)量控制理解不足、質(zhì)量控制體系不健全、研究方法不完善等問題[21]，亟需更多對RWS研究能準確把握、深刻理解的領(lǐng)軍式人物[22]，運用已有的中醫(yī)藥RWS規(guī)范、技術(shù)指導(dǎo)原則[23-26]，帶領(lǐng)團隊于多個領(lǐng)域開拓發(fā)展，提升我國中醫(yī)藥RWS質(zhì)量和國際影響力。

中英文RWS文獻報道采用的數(shù)據(jù)源存在差異。中文文獻RWS的數(shù)據(jù)源多為醫(yī)院信息系統(tǒng)(hospital information system，HIS)，主要采用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)發(fā)現(xiàn)其中事先未知或已知有用的信息[27]，但HIS數(shù)據(jù)存在局限，《中國真實世界研究指南》指出HIS數(shù)據(jù)分散，完整性和準確性不高，導(dǎo)致研究結(jié)果易受較多偏倚影響[28]。英文文獻RWS的數(shù)據(jù)源則多為基于既有健康醫(yī)療數(shù)據(jù)或主動采集數(shù)據(jù)構(gòu)建的研究型數(shù)據(jù)庫。研究型數(shù)據(jù)庫具有更好的數(shù)據(jù)完整性和準確性，有助于解決多種科學(xué)問題，包括研究疾病流行病學(xué)特征、診療模式、疾病管理和遠期預(yù)后等[29-31]。

隨著可獲取RWD的數(shù)據(jù)源不斷增多，研究者也面臨選多源數(shù)據(jù)共享與數(shù)據(jù)規(guī)范化這兩個突出問題[20，32]。國內(nèi)現(xiàn)有RWS多使用單個數(shù)據(jù)庫，而采用多源數(shù)據(jù)開展RWS成為新趨勢，國外學(xué)者常采用多數(shù)據(jù)庫研究(multidatabase study)方式以獲取更完整和準確的數(shù)據(jù)，生產(chǎn)外推性更強的臨床證據(jù)[33-36]，以便更好地轉(zhuǎn)化到臨床實踐和衛(wèi)生決策中[37]。國內(nèi)由于制度和政策約束、數(shù)據(jù)聯(lián)通路徑缺乏、數(shù)據(jù)庫質(zhì)量不佳等問題，導(dǎo)致臨床數(shù)據(jù)難以共享，不利于提升數(shù)據(jù)質(zhì)量和研究質(zhì)量[20，38]。數(shù)據(jù)規(guī)范化是保證研究高質(zhì)量完成的重要步驟，解決既有健康醫(yī)療數(shù)據(jù)片段化、未標化等問題，建立主動采集數(shù)據(jù)統(tǒng)一的數(shù)據(jù)收集框架和數(shù)據(jù)清理規(guī)則，有助于構(gòu)建具有統(tǒng)一信息記錄標準的研究型數(shù)據(jù)庫[20，29，39]。

某一領(lǐng)域的高頻詞可以反映出該學(xué)術(shù)領(lǐng)域的研究熱點、知識結(jié)構(gòu)和發(fā)展趨勢[40]。高頻詞閾值選取方法尚無統(tǒng)一標準，本研究采用的普賴斯公式本是用于根據(jù)研究領(lǐng)域最高產(chǎn)作者的發(fā)文量確定核心作者范圍[41]，現(xiàn)已有學(xué)者將該法擴展應(yīng)用于確定高頻詞閾值，但該方法的適用性仍待進一步驗證[42]。其他方法包括作者自定義高頻詞閾值、多諾霍(Donohue)公式等。因作者自定義高頻詞閾值主觀性過強，而使用多諾霍公式當研究領(lǐng)域?qū)挿夯蛑黝}分散時，會出現(xiàn)大量頻次為1次的關(guān)鍵詞導(dǎo)致高頻詞閾值偏大[14]。此外，英文文獻高頻關(guān)鍵詞的聚類分析結(jié)果復(fù)雜，一些聚類之間分離度不夠，可能是因為本研究英文關(guān)鍵詞來自各英文數(shù)據(jù)庫自行標引的主題詞或副主題詞，而非原文本身的關(guān)鍵詞。研究顯示，僅有62%的原文關(guān)鍵詞被標引在主題詞中[43]，所以各文獻之間存在許多重疊、無實義且不能準確反映文獻內(nèi)容的主題詞使類間相似度較高。

本研究較同類研究優(yōu)勢在于檢索結(jié)果更為全面。但也存在一定的局限性，包括：①因RWS范圍巨大，本研究檢索只限定文中提及“真實世界”或“real world”一詞的文獻。②英文文獻聚類分析效果不佳。③由于數(shù)據(jù)庫導(dǎo)出信息和數(shù)據(jù)可視化軟件自身的局限，無法實現(xiàn)引文分析。

[志謝：感謝教育部長江學(xué)者創(chuàng)新團隊基金(編號：IRT0935)對本研究的支持！]