季歡歡，霍本念，張妮，宋林，賈運(yùn)濤

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院藥學(xué)部，兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，兒童發(fā)育重大疾病國家國際科技合作基地，兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 400014)

新型胰高糖素樣多肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)類似物降糖藥利拉魯肽(liraglutide)通過與全身GLP-1受體結(jié)合，促進(jìn)胰島素合成與分泌。研究證實(shí)，利拉魯肽可顯著改善胰島β細(xì)胞功能，延緩糖尿病進(jìn)程，療效確切，降糖持久，為糖尿病的治療帶來了新的希望。近年來，評價利拉魯肽心血管的試驗(yàn)(liraglutide effect and action in diabetes：evaluation of cardiovascular outcome results，LEADER)取得突破性進(jìn)展，證實(shí)利拉魯肽可有效改善2型糖尿病患者的心血管結(jié)局[1]。

然而，涉及利拉魯肽的安全性信息上市后研究較為欠缺，安全性特征與前期臨床研究及潛在安全性問題尚未可知。作為新型降糖藥，利拉魯肽在國內(nèi)應(yīng)用逐步擴(kuò)大，且其價格較傳統(tǒng)降糖藥物高，有必要對其進(jìn)行安全性監(jiān)測與評價。為全方位了解利拉魯肽相關(guān)不良事件分布狀況，本研究擬在報告比值比(reporting odd ratio，ROR)和比例報告比值比法(proportional reporting ratio，PRR)數(shù)據(jù)挖掘算法與統(tǒng)計檢驗(yàn)的基礎(chǔ)上，對美國食品藥品管理局(FDA)不良事件報告系統(tǒng)(FDA adverse event reporting system，F(xiàn)AERS)中利拉魯肽的不良事件進(jìn)行信號檢測，從國際醫(yī)學(xué)用語詞典(Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA)的首選語(preferred term，PT)、高位語(high level term，HLT)、標(biāo)準(zhǔn)MedDRA 分析查詢(standardized MedDRA queries，SMQ)3個維度進(jìn)行信號分析。通過上市后大樣本數(shù)據(jù)以發(fā)現(xiàn)和評價利拉魯肽在真實(shí)世界中的安全性特征，實(shí)施藥物警戒安全性監(jiān)測，以期為降糖治療安全合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1數(shù)據(jù)來源 本研究數(shù)據(jù)來源于FDA公共數(shù)據(jù)開放項(xiàng)目(openFDA)數(shù)據(jù)庫，其ADE原始數(shù)據(jù)由FAERS導(dǎo)入。所有ADE數(shù)據(jù)采用MedDRA術(shù)語進(jìn)行編碼。FAERS數(shù)據(jù)庫每季度進(jìn)行更新，截止到2021年第1季度已收集超過1000萬份不良事件個例報告，信息量極大，可有效支持藥品上市后安全性風(fēng)險監(jiān)測及評價。

本研究數(shù)據(jù)提取采用OpenVigil，該站點(diǎn)通過對接API應(yīng)用程序接口直接提取Open FDA數(shù)據(jù)庫中結(jié)構(gòu)化的ADE報告信息。為保證數(shù)據(jù)提取的完整性，結(jié)合藥物上市時間，在“Drug檢索模塊”以目標(biāo)藥物“Liraglutide”進(jìn)行自動映射匹配檢索，提取FAERS數(shù)據(jù)庫2010年1月25日—2021年第1季度期間的數(shù)據(jù)，對利拉魯肽為首要懷疑藥物的報告進(jìn)行挖掘分析。

1.2數(shù)據(jù)分析 比值失衡測量法在國內(nèi)外藥品不良反應(yīng)信號挖掘中被廣泛應(yīng)用。本研究采用比例失衡法中的PRR和ROR信號挖掘方法，其算法基于四格表[2](表1)，信號數(shù)值越大表示信號越強(qiáng)，即利拉魯肽與目標(biāo)不良事件之間的關(guān)聯(lián)越強(qiáng)。

表1 比值失衡測量法四格表Tab.1 Fourfold table of disproportionality measurement

ROR=(a/c)/ (b/d)，95%CI=eln (ROR)±1.96√(1/a+1/b+1/c+1/d)，a≥3，ROR≥ 2，95%CI下限>1，提示產(chǎn)生信號；PRR=[a/(a+c)]/[b/(b+d)]，a≥3，PRR≥ 2且χ2≥4，提示產(chǎn)生信號[3-4]。

1.3信號篩選 HLT為PT的上級術(shù)語，屬于概括性術(shù)語；而SMQ是若干MedDRA術(shù)語的集合及在該集合基礎(chǔ)上建立的查詢策略，術(shù)語通常在PT層級。SMQ的產(chǎn)生源于MedDRA用戶對采用標(biāo)準(zhǔn)查詢工具獲取安全性數(shù)據(jù)的需求。用戶通過MedDRA獲取某一疾病的數(shù)據(jù)，可直接以疾病名稱為檢索術(shù)語進(jìn)行檢索；為了全面獲取可能病例，有時會以該疾病相關(guān)癥狀、體征或?qū)嶒?yàn)室檢查等術(shù)語為查詢條件。SMQ能夠提高ADE病例報告檢索的準(zhǔn)確性和全面性，為找出極有可能代表所關(guān)注的目標(biāo)事件，本研究采用狹義SMQ術(shù)語，以提高信號挖掘分析的可信度。

考慮到基于比例失衡算法的ROR與PRR法均有很強(qiáng)的靈敏性，PT層級檢測結(jié)果易出現(xiàn)假陽性信號。結(jié)合信號的顆粒度與準(zhǔn)確度關(guān)系，為得到高頻出現(xiàn)且與利拉魯肽關(guān)聯(lián)性密切的信號，本研究將通過MedDRA術(shù)語的映射關(guān)系對信號結(jié)果進(jìn)行二次篩選與規(guī)整。即數(shù)據(jù)挖掘得到的所有事件PT術(shù)語將被映射規(guī)整到現(xiàn)行MedDRA23.0版本的106個SMQ及1856個HLT術(shù)語組，再次進(jìn)行信號檢測。

2 信號檢測結(jié)果

共納入24 957份利拉魯肽不良事件報告，經(jīng)PRR及ROR檢測，分別得到53個HLT信號，12個SMQ信號，包括胰腺惡性腫瘤(不包括胰島細(xì)胞瘤和類癌瘤)、胰腺腫瘤、急性及慢性胰腺炎、各種消化酶檢驗(yàn)及各種甲狀腺良性腫瘤等顯著信號，其中10個信號事件說明書未收錄(表2、表3)。

表2 高位語信號檢測結(jié)果Tab.2 Signal detection results of HLT

表3 SMQ信號檢測結(jié)果Tab.3 Signal detection results of SMQ

為直觀展示高頻上報事件的信號及分布狀況，本研究將PT/HLT/SMQ層級上報頻數(shù)前30位不良事件進(jìn)行信號挖掘，結(jié)果顯示PT層級事件多數(shù)為信號，達(dá)到21個，SMQ層級事件少數(shù)顯示為信號，僅9個，與HLT層級事件信號結(jié)果分布基本一致(表4)。

表4 PT/HLT/SMQ上報頻數(shù)前30位不良事件信號結(jié)果Tab.4 The top 30 adverse event signal results reported in PT/HLT/SMQ

3 討論

本研究對利拉魯肽進(jìn)行上市后安全性數(shù)據(jù)庫大樣本分析，多維度探索性地分析了其在真實(shí)世界的安全性。信號檢測結(jié)果顯示其安全性事件分布與說明書已知的安全性信息描述基本一致，主要表現(xiàn)為胃腸道不良反應(yīng)、急性和慢性胰腺炎、急性膽囊疾病和低血糖等事件。此外，ROR法和PRR法檢出的信號結(jié)果一致性高，從側(cè)面證實(shí)了本研究基于數(shù)據(jù)挖掘方法在信號檢測的可用性及可信度，可為利拉魯肽臨床用藥提供大樣本數(shù)據(jù)參考。

續(xù)表2 高位語信號檢測結(jié)果Tab.2 Signal detection results of HLT

利拉魯肽較強(qiáng)的安全信號主要集中在胰腺及甲狀腺，例如HLT層級的胰腺惡性腫瘤(n=656，PRR=33.81，ROR=34.70)、胰腺腫瘤(n=683，PRR=31.10，ROR=31.94)、急性和慢性胰腺炎(n=2042，PRR=22.75，ROR=24.69)、各種甲狀腺良性腫瘤(n=25，PRR=14.58，ROR=14.59)、各種甲狀腺腫瘤(n=204，PRR=12.77，ROR=12.86)、各種甲狀腺惡性腫瘤(n=124，PRR=12.32，ROR=12.38)等；SMQ層級的急性胰腺炎(n=2021，PRR=23.12，ROR=25.06)。研究表明，在胰腺癌患者中，腫瘤GLP-1受體水平降低與預(yù)后不良相關(guān)；利拉魯肽可抑制胰腺癌細(xì)胞生長、遷移及侵襲，提示GLP-1具有抑制胰腺癌的效應(yīng)[5-6]。Meta分析證實(shí)利拉魯肽不增加胰腺炎風(fēng)險，但胰腺癌數(shù)據(jù)太少尚無法得出結(jié)論[7-8]?；谌巳旱拇髽颖居^察性研究表明，利拉魯肽暴露與急性胰腺炎、胰腺癌風(fēng)險的增加無關(guān)，但涉及甲狀腺癌的研究太少，無法得出確切的結(jié)論[9]。利拉魯肽說明書黑框警示其在臨床相關(guān)的暴露水平可能導(dǎo)致嚙齒類動物甲狀腺C細(xì)胞腫瘤。尚不清楚利拉魯肽能否導(dǎo)致人類甲狀腺C細(xì)胞腫瘤，包括甲狀腺髓樣癌，因?yàn)榕R床或非臨床研究均無法確定其與人類的相關(guān)性[10]。本研究信號結(jié)果顯示利拉魯肽各種甲狀腺腫瘤信號明確，包括良性及惡性腫瘤，建議既往有甲狀腺疾病，如甲狀腺腫的患者應(yīng)慎用利拉魯肽。

此外，在SMQ層級低血糖癥(n=971，PRR=9.11，ROR=9.44)及高血糖癥/新發(fā)糖尿病(n=3179，PRR=7.03，ROR=7.91)信號顯著。說明書指出臨床試驗(yàn)中低血糖事件大多為輕度，單藥治療未觀察到重度低血糖事件[11]。LEADER試驗(yàn)結(jié)果表明，利拉魯肽存在嚴(yán)重低血糖不良反應(yīng)風(fēng)險，但低于安慰藥組[1.0vs1.5事件/100患者年；風(fēng)險比為0.69(0.51-0.93)][1]。臨床聯(lián)合應(yīng)用降糖藥(如磺脲類)應(yīng)密切關(guān)注患者血糖變化。高血糖癥/新發(fā)糖尿病信號，考慮為原發(fā)病或適應(yīng)證。

值得注意的是，本研究檢出10個說明書未收錄的安全信號，在PT/HLT/SMQ層級均有體現(xiàn)，如各類胰腺、膽管腫瘤、乳酸酸中毒、惡性腎盂和輸尿管腫瘤、小腸惡性腫瘤、各種視網(wǎng)膜病、前列腺和精囊腺感染和炎癥等。既往研究表明，利拉魯肽相關(guān)膽囊疾病主要表現(xiàn)為膽囊炎和結(jié)石病[12]，在本研究中得以信號重現(xiàn)，但膽管膽道腫瘤新信號尚未有明確記錄。利拉魯肽相關(guān)乳酸酸中毒信號，考慮為二甲雙胍合并用藥影響。惡性腎盂和輸尿管腫瘤、小腸惡性腫瘤、各種視網(wǎng)膜病、前列腺和精囊腺感染和炎癥上報數(shù)較少，信號結(jié)果有待后續(xù)報告數(shù)據(jù)積累加以確認(rèn)。信號結(jié)果警示臨床工作者應(yīng)關(guān)注患者是否出現(xiàn)此類不良事件，并及時采取相應(yīng)的臨床干預(yù)。

利拉魯肽胃腸道事件最為常見，PT/HLT/SMQ層級上報數(shù)均為首位，分別表現(xiàn)為惡心、惡心和嘔吐癥狀，非特異性胃腸癥狀及治療性操作等信號。此外腹瀉、上腹痛、便秘和消化不良等常見不適事件均顯示為信號且上報占比較高。研究表明，利拉魯肽胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率為劑量依賴性，劑量越大胃腸道不良反應(yīng)的患者比例越高[13]。臨床實(shí)踐中，應(yīng)合理調(diào)整劑量，降低胃腸道不良反應(yīng)風(fēng)險，以期提高患者的依從性。

考慮到臨床試驗(yàn)的周期或者病例數(shù)等局限性，上市后大樣本數(shù)據(jù)的信號挖掘可為藥物安全性概況提供參考，本研究對FAERS數(shù)據(jù)庫進(jìn)行信號挖掘，探索性分析和評價了利拉魯肽上市后安全信號概況。需要注意的是，數(shù)據(jù)挖掘產(chǎn)生的信號不代表藥物與事件存在必然的因果關(guān)聯(lián)，個例報告中的不良事件可能是聯(lián)合用藥或患者自身疾病進(jìn)展或其他并發(fā)癥等因素影響的結(jié)果，同時數(shù)據(jù)庫中部分報告帶有偏倚和隨意性，低報漏報、內(nèi)容不完整性等也會對信號結(jié)果造成影響。因此，利拉魯肽相關(guān)信號風(fēng)險需要進(jìn)一步的臨床及實(shí)踐用藥觀察加以評估和驗(yàn)證。綜上所述，本研究為利拉魯肽用藥提供了真實(shí)世界研究的安全性數(shù)據(jù)補(bǔ)充，提示臨床關(guān)注其相關(guān)不良反應(yīng)，并采取預(yù)防措施，以更多元化的醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)支持臨床用藥，保證患者用藥安全。