單桂芹

江蘇省南通市通州區(qū)人民醫(yī)院腫瘤科，江蘇南通 226300

結(jié)直腸癌（CRC）是臨床常見病癥之一，屬于惡性腫瘤的一種，由于早期缺乏特異性癥狀，多數(shù)患者于臨床確診時病情已發(fā)展至晚期， 喪失手術(shù)根治機(jī)會，多采用化療減緩患者病情進(jìn)展[1]。 臨床用于晚期CRC治療的一線化療藥物種類較多，包括氟尿嘧啶、伊立替康、奧沙利鉑及希羅達(dá)等，雖可在一定程度上延長患者生存期，但治療有效率僅有不到50%[2]。 大量研究發(fā)現(xiàn)，在CRC 發(fā)生發(fā)展過程中，新生血管起到了重要作用， 而貝伐珠單抗作為抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的一種單克隆抗體，與一線化療藥物聯(lián)合用藥，可明顯提高療效，但對于該種治療方案影響患者免疫功能的研究尚少[3-4]。 故該次研究選取2015 年1月—2020 年6 月該院收治的81 例晚期CRC 患者為研究對象， 研究晚期CRC 應(yīng)用貝伐珠單抗聯(lián)合希羅達(dá)及奧沙利鉑治療的效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取該院收治的晚期CRC 患者81 例為研究對象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組（40 例）和觀察組（41例）。 入組病例中，對照組男26 例，女14 例；年齡36～81 歲，平均(51.65±2.26)歲。觀察組男27 例，女14 例；年齡38～80 歲，平均(51.19±2.31)歲。 兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)： ①均經(jīng)手術(shù)或腸鏡等檢查病理診斷確診為晚期CRC；②預(yù)計生存期＞3 個月；③年齡≥18 歲；④患者資料完整；⑤患者知情同意；⑥獲醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并惡性腫瘤者；②對該研究藥物過敏者；③處于哺乳期或妊娠期者；④合并其他惡性腫瘤者；⑤合并活動性腸炎及炎性腸病者；⑥腦轉(zhuǎn)移者；⑦中途退出者；⑧合并心肝腎功能嚴(yán)重不全者；⑨合并精神疾病者；⑩合并消化道出血者；合并完全性腸梗阻者。

1.2 方法

對照組給予奧利沙鉑（國藥準(zhǔn)字H20000337；規(guī)格：50 mg）聯(lián)合希羅達(dá)（國藥準(zhǔn)字H20073024；規(guī)格：0.5 g）治療，奧沙利鉑劑量為130 mg/m2，靜脈滴注給藥，時間為90 min；希羅達(dá)劑量為1 000 mg/m2，第1～14 天口服給藥，2 次/d，21 d 為1 個治療周期，連續(xù)治療3 個周期。

觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用貝伐珠單抗（注冊證號S20170035；規(guī)格：100 mg）治療，劑量為7.5 mg/kg，靜脈滴注給藥，21 d 為一個治療周期， 連續(xù)治療3 個周期。 于化療前，所有患者均給予預(yù)防嘔吐等治療。

1.3 觀察指標(biāo)

①近期療效：以實(shí)體瘤療效評定標(biāo)準(zhǔn)評估患者近期療效：所有目標(biāo)病灶均消失，且維持≥4 周為完全緩解（CR）；基線病灶最大徑之和減少≥30%，且維持≥4 周為部分緩解（PR）；基線病灶最大徑之和減少＜30%或增加＜20%為疾病穩(wěn)定（SD）；基線病灶最大徑之和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶為疾病進(jìn)展（PD）。疾病控制率 （DCR）=（CR 例數(shù)+PR 例數(shù)+SD 例數(shù)）/總例數(shù)×100.00%；有效率（RR）=（CR 例數(shù)+PR 例數(shù)）/總例數(shù)×100.00%。

②免疫功能：治療前、治療后1 個月，于清晨空腹?fàn)顟B(tài)下采集患者5 mL 肘靜脈血，采用流式細(xì)胞儀（型號：BDFACSCalibur）測定血清CD3+、CD4+、CD8+水平，并計算CD4+/CD8+。

③腫瘤標(biāo)志物：治療前、治療后1 個月，于清晨空腹?fàn)顟B(tài)下采集患者5 mL 肘靜脈血，經(jīng)離心處理（轉(zhuǎn)速3 000 r/min，時間10 min）取血清待檢；以雙抗體夾心酶聯(lián)免疫法測定卵巢癌相關(guān)抗原（CA125）、腸癌相關(guān)抗原（CA199）水平；采用Abbott Axsym 型免疫分析儀， 以電化學(xué)發(fā)光微粒子免疫分析法測定癌胚抗原（CEA）水平。

④不良反應(yīng)：記錄患者脫發(fā)、惡心嘔吐、血小板減少、腹瀉、肝腎損傷及高血壓發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計方法

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計量資料以（±s）表示，組間差異比較采用t 檢驗(yàn)；計數(shù)資料以頻數(shù)和百分率（%）表示，組間差異比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者近期療效對比

疾病控制率比較，觀察組（85.37%）高于對照組（57.50%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；治療有效率比較，觀察組（46.34%）高于對照組（25.00%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。

表1 兩組患者近期療效比較[n（%）]

2.2 兩組患者免疫功能對比

與對照組比較， 觀察組治療后CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平均更高，CD8+水平更低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2。

表2 兩組患者免疫功能比較(±s)

表2 兩組患者免疫功能比較(±s)

組別對照組（n=40）觀察組（n=41）t 值P 值CD3+（%）治療前治療后50.55±5.06 50.48±5.12 0.061 0.950 58.55±4.77 67.69±4.87 8.530＜0.001 CD4+（%）治療前治療后CD8+（%）治療前治療后30.44±4.22 30.27±4.15 0.182 0.855 31.56±5.95 38.65±4.77 5.924＜0.001 29.01±4.77 29.46±4.07 0.457 0.648 24.29±5.06 20.12±5.45 3.566＜0.001 CD4+/CD8+治療前治療后1.09±0.33 1.08±0.38 0.126 0.899 1.12±0.44 1.39±0.54 2.463 0.015

2.3 兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平對比

與對照組比較， 觀察組治療后CA125、CA199 及CEA 水平均更低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表3。

表3 兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平比較(±s)

組別CA125（μg/mL）治療前治療后CA199（μg/mL）治療前治療后CEA（ng/mL）治療前治療后對照組（n=40）觀察組（n=41）t 值P 值72.88±5.65 72.16±5.74 0.568 0.571 59.55±4.65 41.55±5.46 15.955＜0.001 101.55±4.65 101.59±4.51 0.039 0.968 84.66±5.48 67.98±4.48 15.014＜0.001 30.66±4.65 29.78±4.69 0.847 0.399 22.44±4.65 15.53±5.09 6.374＜0.001

2.4 兩組患者不良反應(yīng)對比

不良反應(yīng)發(fā)生率比較，觀察組（26.83%）低于對照組（70.00%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)情況比較[n（%）]

3 討論

CRC 是消化道一種常見惡性腫瘤， 具有病情嚴(yán)重、進(jìn)展迅速等特點(diǎn)，包括來自肛管、直腸、降結(jié)腸及盲腸等多部位的惡性腫瘤，以直腸最為常見，占比高達(dá)70%，其次是乙狀結(jié)腸，占比為14%[5]。 由于多數(shù)CRC 患者早期發(fā)病時缺乏特異性癥狀， 多表現(xiàn)為惡心、腹瀉、腹脹及腹痛等癥狀，無法引起患者重視，使其于臨床就診時病情已發(fā)展至晚期，且癌細(xì)胞多發(fā)生轉(zhuǎn)移，進(jìn)而錯失最佳治療時機(jī)，多采用化療方案，以延長患者生存期。希羅達(dá)聯(lián)合奧沙利鉑是臨床治療晚期CRC 的一線治療方案，而近年來，貝伐珠單抗作為一種分子靶向藥物， 被廣泛應(yīng)用于聯(lián)合化療治療晚期CRC，并成為標(biāo)準(zhǔn)治療方案[6]。

該研究發(fā)現(xiàn)，觀察組疾病控制率（85.37%）高于對照組（57.50%）（P<0.05）；觀察組治療有效率（46.34%）高于對照組（25.00%）（P<0.05）；與對照組比較，觀察組治療后CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平均更高，CD8+水平更低（P<0.05）；觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率，（26.83%）低于對照組（70.00%）（P<0.05）。呂莉等[7]選取82 例晚期CRC 患者， 對其應(yīng)用奧沙利鉑和希羅達(dá)聯(lián)合貝伐珠單抗治療的療效進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)， 研究組疾病控制率、總有效率分別為82.93%、46.34%，明顯高于對照組的60.98%、21.95%，提示貝伐珠單抗聯(lián)合奧沙利鉑和希羅達(dá)治療晚期CRC，可明顯提高療效，與該研究結(jié)果一致。分析原因，貝伐珠單抗聯(lián)合化療藥物，可發(fā)揮出抗VEGF 作用， 通過與VEGF 進(jìn)行特異性結(jié)合，以達(dá)到阻礙新生血管生成的目的，促使腫瘤現(xiàn)有血管趨于正常，進(jìn)而延緩腫瘤生長，并抑制腫瘤轉(zhuǎn)移[8-10]。CA199 屬于消化道腫瘤相關(guān)抗原的一種， 而CEA、CA125 于多種惡性腫瘤中均存在表達(dá)[11]。 既往研究證實(shí)， 相較于健康人群， 晚期CRC 患者血清CA199、CA125 及CEA 水平均更高， 且與疾病嚴(yán)重程度有著直接相關(guān)性[12-14]。 該研究發(fā)現(xiàn)，與對照組比較，觀察組治療后CA125、CA199 及CEA 水平均更低（P<0.05）；提示貝伐珠單抗聯(lián)合化療藥物治療晚期CRC， 可下調(diào)患者腫瘤標(biāo)志物表達(dá)，以改善患者預(yù)后。分析原因，貝伐珠單抗可直接作用于腫瘤組織，促使現(xiàn)有血管退化，并抑制新生血管生成，以阻止腫瘤進(jìn)展，降低血清腫瘤標(biāo)志物水平[15-17]。 此外，貝伐珠單抗用藥后，可提高腫瘤血管壁通透性，有利于化療藥物輸送于腫瘤組織，以增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對于藥物的敏感度，增強(qiáng)抗腫瘤作用[18]。

綜上所述，貝伐珠單抗聯(lián)合奧沙利鉑和希羅達(dá)治療晚期CRC 的近期療效顯著，可延長患者生存期，對機(jī)體的免疫功能有促進(jìn)作用。