張雪嬌，左長英，鮑佳春，趙懿清

1.江南大學附屬醫(yī)院藥物臨床試驗機構(gòu)，江蘇無錫 214041；2.四川國為制藥有限公司臨床研究部，四川眉山 620000

塞來昔布（celecoxib，CXB）是一種用于緩解急性或慢性疼痛的新型環(huán)氧合酶-2（COX-2）抑制藥，1998年12 月31 日經(jīng)美國食品及藥物管理局批準在美國上市，2000 年8 月4 日經(jīng)原國家食品藥品監(jiān)督管理局批準在我國上市[1-2]。 該藥化學名稱為4-[5-（4-甲基苯基）-3-（三氟甲基）-1H-1-吡唑-1-基] 苯磺酰胺，分子式為C17H14F3N3O2S，分子量為381.38 g/mol，其化學結(jié)構(gòu)式，見圖1[3]。不良事件（adverse event，AE）是指“受試者接受試驗用藥品后出現(xiàn)的所有不良醫(yī)學事件， 但不一定與試驗用藥品有因果關(guān)系”，AE 是評價藥物安全性的重要指標之一[4-5]。該研究旨在通過比較2018 年7—10 月84 例健康受試者在空腹或餐后狀態(tài)下口服受試制劑或參比制劑塞來昔布膠囊0.2 g生物等效性試驗中不良事件的發(fā)生情況，評價兩種藥物緩解急性或慢性疼痛的安全性。 現(xiàn)報道如下。

圖1 塞來昔布化學結(jié)構(gòu)式

1 材料與方法

1.1 資料來源

收集在無錫市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院藥物Ⅰ期臨床試驗研究室開展的一項塞來昔布膠囊隨機、開放、兩周期、兩序列、雙交叉、單次給藥的健康人體空腹及餐后生物等效性試驗中受試者的不良事件。該研究經(jīng)無錫市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院倫理委員會審查批準，所有受試者均在了解研究過程和風險的基礎(chǔ)上自愿簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 納入與排除標準 納入標準： ①充分了解試驗目的、性質(zhì)、方法以及可能發(fā)生的不良反應，自愿簽署知情同意書；②年齡≥18 周歲，男女均有；③體質(zhì)指數(shù)（BMI）在19.0～26.0 kg/m2范圍內(nèi)（包括臨界值），男性體質(zhì)量≥50.0 kg，女性體質(zhì)量≥45.0 kg；④無心血管、肝臟、腎臟、血液和淋巴、內(nèi)分泌、免疫、精神、神經(jīng)、胃腸道系統(tǒng)等慢性疾病史或嚴重疾病史；⑤生命體征檢查、體格檢查、實驗室檢查、胸片、酒精呼氣及藥物濫用篩查、12 導聯(lián)心電圖結(jié)果顯示無異常或異常無臨床意義者；⑥試驗期間無生育計劃且自愿采取有效的物理避孕措施，無捐精/捐卵計劃者；⑦女性非妊娠或非哺乳者；⑧能夠進行良好的溝通，并且理解和遵守該項研究的各項要求。

排除標準：①對塞來昔布膠囊或任意藥物成分有過敏史者或過敏體質(zhì)者；②有吞咽困難或任何影響藥物吸收的胃腸道疾病史；③在篩選前3 個月內(nèi)接受過手術(shù)，或者計劃在研究期間進行手術(shù)者，或接受過會影響藥物吸收、分布、代謝、排泄的手術(shù)者；④有臨床表現(xiàn)異常需排除的疾??； ⑤不能耐受靜脈穿刺者，有暈針暈血史者；⑥乳糖不耐受者；⑦篩選前6 個月內(nèi)有藥物濫用史者；⑧在最后一次給藥后6 個月內(nèi)有生育計劃或捐精/捐卵計劃者， 女性妊娠試驗結(jié)果為陽性者；⑨篩選前3 個月內(nèi)參加過其他的藥物臨床試驗或非本人來參加臨床試驗者；⑩篩選前3 個月內(nèi)獻血包括成分血或大量失血（≥200 mL），接受輸血或使用血制品者；篩選前3 個月內(nèi)每日吸煙量＞5 支，或試驗期間不能停止使用任何煙草類產(chǎn)品者；篩選前3個月內(nèi)每周飲酒量＞14 單位， 或試驗期間不能禁酒者；在篩選前3 個月內(nèi)每天飲用過量茶、咖啡和/或富含咖啡因的飲料者；篩選前1 個月內(nèi)使用過任何的藥物或接受過疫苗接種者；對飲食有特殊要求，不能接受統(tǒng)一飲食者；生命體征檢查異常有臨床意義者；實驗室檢查及輔助檢查任何項目異常且有臨床意義者；乙肝病毒、丙肝病毒抗體、抗人類免疫缺陷病毒抗體或抗梅毒螺旋體特異性抗體有一項或一項以上有臨床意義者；酒精呼氣試驗或藥物濫用篩查陽性者；自篩選至入院前1 天期間食用過巧克力、任何含咖啡因、含高嘌呤的食物或飲料等飲食者；在使用臨床試驗藥物前發(fā)生急性疾病者；其他研究者判定不適宜參加的受試者。

1.2.2 藥物信息 受試制劑（T）：塞來昔布膠囊，規(guī)格：0.2 g，國藥準字H20203357，產(chǎn)品批號：180203，有效期至2021 年2 月22 日，儲存條件：室溫，密閉保存。參比制劑（R）：塞來昔布膠囊（西樂葆），規(guī)格：0.2 g，國藥準字J20140072，產(chǎn)品批號：R55872，有效期至：2019 年5 月31 日，儲存條件：室溫，密閉保存。 以上試驗藥物均由四川國為制藥有限公司提供并出具檢驗合格報告，江南大學附屬醫(yī)院藥物臨床試驗機構(gòu)藥品庫保管。

1.2.3 研究過程 研究開始前， 對所有可能參加研究的受試者進行教育。 隨后進行篩選檢查，由研究醫(yī)生根據(jù)入選與排除標準進行評估，合格的受試者于入住當天按照篩選號從小到大的順序獲得隨機號，根據(jù)隨機表進入TR 或RT 序列組。 受試者每周期服藥前空腹過夜≥10 h，第一周期服藥當天應為空腹，TR 序列組的受試者單次口服受試制劑0.2 g （1 片），RT 序列組的受試者單次口服參比制劑0.2 g（1 片），在規(guī)定的時間點采集受試者血樣。 第二周期服藥當天，兩序列組受試者進行交叉服藥， 其他研究程序同第一周期。臨床研究期間，研究醫(yī)生或護士對受試者進行全程監(jiān)護，觀察所有受試者發(fā)生的任何不良事件，包括臨床癥狀及生命體征異常、 實驗室檢查中出現(xiàn)的異常，記錄其臨床表現(xiàn)特征、嚴重程度、發(fā)生時間、結(jié)束時間、持續(xù)時間、處理措施及轉(zhuǎn)歸，并判定其與研究藥物之間的相關(guān)性。 再重復1、2、3 的研究過程，區(qū)別在于第一周期高脂高熱量餐后進行服藥，其他步驟同1、2、3研究過程。

1.3 統(tǒng)計方法

采用SPSS 18.0 統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行分析，計數(shù)資料以頻數(shù)和百分比（%）表示，組間差異比較采用χ2檢驗。 P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 空腹受試者完成情況

該研究空腹組共篩選130 例受試者，入組42 例，篩選成功率32.3%，完成41 例，見表1。

表1 受試制劑及參比制劑服用情況

2.2 餐后受試者完成情況

餐后組共篩選150 例受試者，入組42 例，篩選成功率28.0%， 完成40 例，2 例受試者第二周期入住當日因不良事件提前退出，未服用藥物。 受試制劑及參比制劑具體服用情況，見表2。

表2 受試制劑及參比制劑餐后服用情況

2.3 生物等效性評價

健康受試者在空腹或餐后狀態(tài)下口服0.2 g 塞來昔布膠囊后，其主要藥代動力學參數(shù)Cmax、AUC0-t、AUC0-∞受試制劑相對參比制劑幾何均值比的90%置信區(qū)間均在80.00%～125.00%等效區(qū)間內(nèi)。 故在空腹及餐后條件下，受試制劑與參比制劑具有平均生物等效性。

2.4 兩組受試者不良事件發(fā)生率比較

在空腹與餐后兩組參與者中，83 例服用受試制劑的健康受試者發(fā)生不良事件9 例， 其中空腹組5例，餐后組4 例，占10.8%；82 例服用參比制劑的健康受試者發(fā)生不良事件12 例，其中空腹組5 例，餐后組7 例，占14.6%。 兩者相比，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.000、0.916，P＞0.05），見表3。

表3 兩組受試者不良事件發(fā)生率比較

2.5 不良事件類型的分析

該研究使用 《監(jiān)管活動醫(yī)學詞典》（MedDRA）術(shù)語進行編碼，SOC/PT 進行分類分析，并參照《藥品不良反應報告和監(jiān)測工作手冊》進行藥物關(guān)系相關(guān)性判斷[6-7]。 研究結(jié)果顯示，共發(fā)生28 例次不良事件，其中高尿酸血癥5 例次，高三酰甘油血癥3 例次，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高3 例次，尿路感染5 例次，血纖維蛋白原降低、血小板計數(shù)降低、白細胞計數(shù)升高、人絨毛膜促性腺激素增加、 天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、血肌酸磷酸激酶升高、血乳酸脫氫酶升高、竇性心動過速、視網(wǎng)膜變性、發(fā)熱、血尿癥以及腹痛各1 例次。 在與研究藥物相關(guān)性以及嚴重程度判斷方面，研究過程中發(fā)生1 例次與研究藥物很可能有關(guān)，13 例次與研究藥物可能有關(guān)，12 例次與研究藥物可能無關(guān)，2 例次與研究藥物無關(guān)， 除3 例次嚴重程度為中度 （Ⅱ級），其余嚴重程度均為輕度（Ⅰ級），無嚴重不良事件。 所有不良事件均在停藥后恢復正?；蜈呌谄椒€(wěn)，未見有其他臨床意義的癥狀、體征。 各系統(tǒng)不良事件統(tǒng)計列表，見表4。

表4 各系統(tǒng)不良事件統(tǒng)計

3 討論

塞來昔布作為一種新型非甾體抗炎藥（NSAID），臨床主要用于治療急性期或慢性期骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）和類風濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthrits，RA）的癥狀和體征[8]。此外，越來越多的學者開始關(guān)注塞來昔布在多種腫瘤如肺癌、乳腺癌、消化道惡性腫瘤防治過程中的重要作用[9-12]。 與其他非甾體類抗炎藥相比， 塞來昔布能選擇性抑制COX-2 阻止性前列腺素類物質(zhì)的產(chǎn)生，達到抗炎、鎮(zhèn)痛及退熱作用，降低抑制COX-1 產(chǎn)生的胃腸道反應[13-14]。 王穎等[15]通過對塞來昔布不良反應文獻回顧性分析57 例患者后發(fā)現(xiàn)， 塞來昔布所致不良反應主要累及皮膚、 消化、神經(jīng)、呼吸、泌尿、心血管、血液等系統(tǒng)，與該研究不良事件類型基本一致。

該研究在評估受試制劑與參比制劑塞來昔布膠囊生物等效性的同時，收集并分析兩種藥物的不良事件發(fā)生率。 結(jié)果表明，兩組藥物均出現(xiàn)不同程度的不良事件， 受試制劑塞來昔布膠囊0.2 g 組不良事件發(fā)生率為10.84%，參比制劑塞來昔布膠囊0.2 g 組不良事件發(fā)生率為14.64%。 所有發(fā)生的28 例次不良事件程度均為輕中度，其中輕度（Ⅰ級）不良事件所占比例為89.3%，中度（Ⅱ級）不良事件所占比例為10.7%，無嚴重不良事件發(fā)生，這與胡梁深等[16]的研究中受試制劑塞來昔布膠囊組不良事件發(fā)生率為11.48%，參比制劑塞來昔布膠囊組不良事件發(fā)生率為13.68%，不良事件程度均為輕中度的結(jié)果一致。兩種藥物不良事件的類型相似， 主要臨床表現(xiàn)為血小板計數(shù)降低、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、竇性心動過速、腹痛等。 此外，除臨床報道常見的不良事件外，該研究還發(fā)現(xiàn)塞來昔布可能會引起天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、血乳酸脫氫酶升高、血尿癥以及尿路感染等，由于該研究樣本量較少，出現(xiàn)以上癥狀與研究藥物的相關(guān)性以及作用機制，有待進一步研究[17-18]。

綜上所述， 受試者服用兩種塞來昔布膠囊0.2 g的耐受性良好，兩種藥物均具有較好的安全性，但由于藥物本身不良事件較多，故服用過程中應密切監(jiān)測藥物不良反應，及時調(diào)整臨床給藥方案，確保臨床安全用藥。