李 強(qiáng)，方志娥，程 誠，何 平，高 寒，鄭艷芳，柏兆方，王伽伯，肖小河*

基于臨床中藥安全觀的“毒”-“效”藥物研究及實踐：以《本草圖經(jīng)》為例

李 強(qiáng)1, 2，方志娥2, 3，程 誠2, 4，何 平1, 2，高 寒1, 2，鄭艷芳1, 2，柏兆方2，王伽伯2，肖小河1, 2*

1. 福建中醫(yī)藥大學(xué)，福建 福州 350122 2. 中國人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心 全軍中醫(yī)藥研究所 肝病醫(yī)學(xué)部研究所，北京 100039 3. 重慶市中醫(yī)院 藥劑科，重慶 400021 4. 山西中醫(yī)藥大學(xué)，山西 晉中 030619

基于臨床中藥安全觀的“毒”-“效”藥物研究及實踐的視角和觀點，在理論與實踐相結(jié)合的基礎(chǔ)之上，以《本草圖經(jīng)》為例，探究毒效相關(guān)的理論基礎(chǔ)及科學(xué)實踐認(rèn)知。主要從“毒”-“效”中藥的涵變及認(rèn)識發(fā)展變化、“毒”-“效”與《本草圖經(jīng)》及藥味分析、基于“毒”-“效”的《本草圖經(jīng)》藥味的認(rèn)識發(fā)展變化、臨床中藥安全觀及實踐方面來研究以《本草圖經(jīng)》為例的“毒”-“效”藥物理論基礎(chǔ)及實踐轉(zhuǎn)化情況，主要從毒效相關(guān)、毒效轉(zhuǎn)化、毒效同質(zhì)、毒效衍化、毒效安全/警戒的角度進(jìn)行分析總結(jié)，進(jìn)而為“毒”-“效”相關(guān)的科學(xué)內(nèi)涵認(rèn)知及實踐轉(zhuǎn)化，尤其是“毒性”藥物的研究及臨床安全/警戒合理用藥提供一定的參考依據(jù)。

《本草圖經(jīng)》；臨床中藥安全觀；“毒”-“效”；安全/警戒；合理/實踐用藥

“毒”-“效”在歷代本草著作與當(dāng)今中藥臨床實踐中隨著時間的推移不斷地得到賦能、轉(zhuǎn)化與發(fā)展?；诙咧匾嚓P(guān)性，透過“毒”的視角分析其科學(xué)內(nèi)涵及實踐轉(zhuǎn)化。有學(xué)者認(rèn)為“毒”應(yīng)該在繼承的同時得到轉(zhuǎn)化與發(fā)展，并從社會可接受度以及大眾認(rèn)知及科學(xué)規(guī)范等角度提出，建議將有“毒”中藥稱之為“高風(fēng)險”或“高警戒”中藥。“毒”在古籍資料中最初記載的意思與今天書籍資料中所記載“毒”的意思并不相同。古籍資料記載，“毒藥”作為一切藥物的總稱，指藥物本身的功效和作用于人體后所產(chǎn)生的偏性。把握古今中藥“毒”-“效”的內(nèi)涵與關(guān)系是研究“毒”與“效”的關(guān)鍵，建立合理的表述體系是推動中藥安全合理用藥的重要途徑。

《本草圖經(jīng)》是一部承前啟后的藥物學(xué)巨著，是宋朝最完善、最科學(xué)的醫(yī)藥全書。書中繼承了千百年來祖國歷代醫(yī)家關(guān)于藥物研究的實踐內(nèi)容及總結(jié)，同時也為明代李時珍《本草綱目》的創(chuàng)作奠定了巨大的基礎(chǔ)。該專著繪制了大量的藥物圖形，加以文字說明，準(zhǔn)確地記載了各種藥物的產(chǎn)地、形態(tài)、性質(zhì)、用途、采集季節(jié)、煉制方法、鑒別方法與配伍、禁忌等，圖文并茂，使用準(zhǔn)確方便。鑒于此，本文以藥物“毒”-“效”性為切入點，對《本草圖經(jīng)》中“毒”藥的記載情況、參考價值和意義以及推論“毒”與“毒藥”的演變及特點進(jìn)行了分析，進(jìn)而為相關(guān)學(xué)者對藥物研究尤其是“毒”-“效”藥物的研究及中藥臨床安全合理用藥提供一定的參考依據(jù)。

1 “毒”-“效”中藥的涵變及認(rèn)識發(fā)展變化

1.1 “毒”-“效”的概念演變及特點和規(guī)律

古代醫(yī)藥學(xué)中“毒”的內(nèi)涵既是產(chǎn)生危害的表達(dá)，更是藥效的描述；“毒藥”是藥物作用和藥物物質(zhì)基礎(chǔ)的表達(dá)方式，這一概念持續(xù)了相當(dāng)長的時間?，F(xiàn)代研究中“毒”為藥物產(chǎn)生的不良反應(yīng)，但仍然沒有脫離古典表述的痕跡和影響；仍是片面（模糊）的概念[1]。同時，比較認(rèn)可的毒性分類為固有型毒性、特異質(zhì)毒性及間接型毒性[2]。

古代醫(yī)藥資料文獻(xiàn)記載的“毒”與“毒藥”是藥物作用和藥物的表達(dá)方式，凡可用于治病的藥物統(tǒng)稱為“毒藥”?！吨芏Y》：“聚毒藥以供醫(yī)事”[3]?！饵S帝內(nèi)經(jīng)·素問》中記載：“當(dāng)今之世，必齊毒藥攻其中”[4]?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》[5]中釋義所謂“毒”即為“效”，采用三品分類的方法，將365味中藥分為“上品”“中品”和“下品”。關(guān)于“上品”即“上藥”，主養(yǎng)命以應(yīng)天；“中品”即“中藥”，主養(yǎng)性以應(yīng)人；“下品”即“下藥”，主治病以應(yīng)地。

《本草圖經(jīng)》[6]是宋代蘇頌在參考當(dāng)時各家學(xué)說以及眾多醫(yī)藥專著[7]的基礎(chǔ)上，搜集了全國各郡縣的草藥標(biāo)本所撰寫的一部共21卷的中藥學(xué)著作?，F(xiàn)存版本為尚志鈞版《本草圖經(jīng)》，以下論述均依據(jù)該版本?！侗静輬D經(jīng)》[8]序中記載：“藥物有上、中、下三品，皆依照《本經(jīng)》為一定的順序排列”?！侗静輬D經(jīng)》首次出現(xiàn)“毒”是在本草圖經(jīng)序中，原文表述為：“……則有《開寶重訂本草》，其言藥之良毒，性之寒溫，味之甘苦……”。此處“良毒”，雖字面為“毒”但亦可理解為“效”，即對人體有益的作用?！侗静輬D經(jīng)》將毒性分類分為無毒、微毒、小毒、有毒、大毒、特殊條件有大毒和無毒性記載7類，在毒性藥物分類上做出了重要的貢獻(xiàn)，“毒性”等級及藥物風(fēng)險/警戒金字塔見圖1。

《本草綱目》[9]中將47味有毒的中藥列為專類，此時“毒藥”指那些藥性強(qiáng)烈，過量使用會產(chǎn)生不良反應(yīng)甚至致死人命的藥物，指出藥物毒性的含義較廣，既認(rèn)為“毒藥”是藥物的總稱，又認(rèn)為“毒性”是藥物不良反應(yīng)大小的標(biāo)志。

《說文解字》[10]中將“毒”定義為：“毒，厚也；害人之艸，往往而生；從中從毒”。《康熙字典》關(guān)于“毒”的表述為：“毒（形）惡，害；（名）藥，藥的作用；（動）投毒”?！豆糯鷿h語詞典》描述為：“毒（名）對生物有害的物質(zhì)；（動）殺死，毒死；（名）毒害；危害；（形）猛烈，強(qiáng)烈”?！缎氯A字典》表述為：“毒即有害的性質(zhì)或有害的東西”。

以上分析可知，不同的歷史階段對“毒”-“效”相關(guān)的科學(xué)內(nèi)涵及其實踐意義有同/不同之處，即在一定程度上存在相對獨立，又隨著時間的發(fā)展，其共性、相關(guān)性不斷得到深化和發(fā)展。

以上分析可知，不同的歷史階段對“毒”-“效”相關(guān)的科學(xué)內(nèi)涵及其實踐意義有同/不同之處，即在一定程度上存在相對獨立，又隨著時間的發(fā)展，其共性、相關(guān)性不斷得到深化和發(fā)展。

1.2 基于臨床中藥安全觀的“毒”-“效”相關(guān)分析

化學(xué)藥關(guān)于毒性的闡釋主要表現(xiàn)為直接或間接地對人體產(chǎn)生的損傷作用，包括功能和形態(tài)損傷；直接、間接地對組織器官的損傷作用，如肝毒性、腎毒性等。中藥關(guān)于“毒性”的闡釋主要表現(xiàn)為藥物引起生理功能變化的機(jī)體反應(yīng)，包括藥物治療疾病的藥理作用，與治療目的無關(guān)的不良反應(yīng)及對機(jī)體損傷（功能與形態(tài)變化）作用的毒性反應(yīng)[11]。關(guān)于副作用的描述為藥物引起的與藥理作用無關(guān)的其他作用；關(guān)于不良反應(yīng)的描述為在正常用法用量下出現(xiàn)的與治療目的無關(guān)或意外的有害反應(yīng)；關(guān)于具體的毒性描述為藥物引起機(jī)體或組織器官損傷的作用；關(guān)于毒性物質(zhì)的特殊反應(yīng)，一般指特殊的免疫易感或免疫活化作用。毒離不開效，效伴隨著毒，毒效轉(zhuǎn)化，毒效相關(guān)，毒效同質(zhì)（圖2）[12-13]，把控好二者之間的轉(zhuǎn)化關(guān)系，可促進(jìn)有毒中藥的安全合理應(yīng)用。

圖1 《本草圖經(jīng)》中“毒性”等級及藥物風(fēng)險/警戒金字塔

圖2 ‘“毒”-“效”辨證觀

現(xiàn)代科學(xué)研究從化學(xué)分子水平研究中藥，發(fā)現(xiàn)有毒/效的成分，是歷史發(fā)展的規(guī)律和進(jìn)步，亦是一種正常的現(xiàn)象。毒性成分和有效成分都是自然界存在的天然物質(zhì)，是認(rèn)識自然過程中的加深，物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)加上對其作用研究的深入，是更加深刻地認(rèn)識二者既相互關(guān)聯(lián)、相互轉(zhuǎn)化、相互影響又相互作用的重要關(guān)系。

2 “毒”-“效”與《本草圖經(jīng)》及藥味分析

《本草圖經(jīng)》共21卷，包括內(nèi)文20卷、目錄1卷，于1061年完成，隨后雕版印行，是我國歷史上第一部官修并版刻的藥物學(xué)圖經(jīng)專著。該專著集當(dāng)時歷代以來本草類醫(yī)藥學(xué)典籍之大成，保存了嘉公年間全國中藥資源普查的豐碩成果，并根據(jù)藥物標(biāo)本實物繪制圖譜，配有詳盡的文字說明，具有重要的社會形態(tài)意義、醫(yī)藥導(dǎo)向性及管控價值，有效地完善與補充統(tǒng)治階級的權(quán)力意志，對宋代以后的本草學(xué)發(fā)展產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響。同時，對今天進(jìn)行中藥材的考證及臨床安全合理用藥仍有重要的指導(dǎo)與參考價值。

《中國藥典》2020年版收載中藥616味，其中具有大毒的中藥品種共計10味，占1.62%；有毒的中藥品種共有42味，占6.82%；有小毒的品種共有31味，占5.03%，有毒性品種描述的總共83味，總占13.47%[14]。參考《中國藥典》2020年版毒性分類模式，統(tǒng)計分析《本草圖經(jīng)》中814味中藥的毒性分級[15]及具體的毒性藥物。據(jù)統(tǒng)計，在《本草圖經(jīng)》中共出現(xiàn)“毒”字367次，其中標(biāo)明“無毒”的藥物共計68味，占8.35%；標(biāo)明“微毒”的藥物共計3味，占0.37%；標(biāo)明“小毒”的藥物共計13味，占1.60%；標(biāo)明“有毒”的藥物共計34味，占4.18%；標(biāo)明“大毒”的藥物共計3味，占0.37%；特殊條件（如相似代替用品中、炮制程度不當(dāng)）下有大毒的藥物共計5味，占0.61%；涉及毒性的藥物共計58味，占7.13%；無具體毒性標(biāo)注的藥物共計688味，占84.52%，具體中藥種類及名稱見表1，具體數(shù)目及占比見圖3。

表1 《本草圖經(jīng)》中“毒”-“效”藥味

Table 1 “Toxic”-“effect” drugs inIllustrated Classic of Materia Medica

毒性等級藥味名稱 無毒丹砂、太陰滑石、紫石英、太陰玄精、石蛇、金星石、井泉石、白菊、地膚子葉、地不容、連錢草、豨簽（支、花）、萱草、木賊、金星草、地錦草、落雁木、豬苓、刺豬苓、蜀椒、鯽魚、紫貝、紫莧、石荸薺、油麻、水英、麗春草、紫堇、杏葉草、水甘草、撮石合草、百兩金、曲節(jié)草、露筋草、紅茂草、半天回、剪刀草、龍牙草、苦芥子、野蘭根、小兒群、菩薩草、仙人掌草、紫背金盤草、石逍遙草、胡堇草、無心草、千里光、生瓜菜、老鴨眼睛草、天花粉、鐵線、陰地蕨、地芙蓉、火炭母草、亞麻子、大木皮、崖棕、雞翁藤、獨用藤、瓜藤、金棱藤、野豬尾、烈節(jié)、土紅山、石合草、馬節(jié)腳、醋林子 微毒佛甲草、見腫消、天仙藤 小毒馬鞭草、豨薟（全草）、沉香、欒荊、木天蓼、諸雞、雉、菘菜、九牛草、布里草、地茄子、石蒜、山姜 有毒滑石、凝水石、硇砂、栝樓、艾葉、翦草、芫花、豨薟（葉）、續(xù)隨子、梓白皮（葉）、羖羊角、豚卵、瑇瑁、鮧魚、鮠魚、鰻鱺魚、雀甕、白頸蚯蚓、小麥、大麥、馬腸根、硇砂條、艾葉條、烏頭、天雄、附子、鷓鴣、蜂、金蛇、蜘蛛、蜈蚣、螻蛄、斑貓、穬麥 大毒楝實（雄）、野芋、蕁麻 特殊毒性鮫魚（皮）肉、鱉（頭、足不能縮及獨目者）、白花蛇（頭尾一尺尤甚）、白僵蠶（濕）、蟹（獨螯獨目、四六足） 無記載不予以羅列

隨著科學(xué)研究的發(fā)展與進(jìn)步，關(guān)于中藥“毒”與“效”的認(rèn)知定性以及臨床安全用藥指導(dǎo)也在發(fā)生著一定程度的變化。中藥有效，不是所有的都有效；中藥有毒，并不是所有的都有毒。“中藥有毒”是對中藥毒性片面的認(rèn)識，“有毒中藥”是對中藥認(rèn)識的非合理表述。中藥的“毒”是歷史演變形成的尚不明確的概念[16-18]，是用藥的謹(jǐn)慎提示，需要明確，更需要在實踐中不斷深化認(rèn)識，并加以完善。

3 《本草圖經(jīng)》中“毒”-“效”藥味的認(rèn)識發(fā)展變化

《本草圖經(jīng)》中認(rèn)為有毒或無毒的藥物隨著現(xiàn)代認(rèn)識深化與科技發(fā)展產(chǎn)生了一定程度上的定性變化，因此，將《本草圖經(jīng)》中不同毒效分類的藥味與同味藥的其他相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行差異化比對分析，發(fā)現(xiàn)以下藥味在其毒性定性上有很大的差異，見表2。需特別指出的是《本草圖經(jīng)》中記載諸雞有小毒，《本草綱目》中明確記載：諸雞（鳥）有毒。科學(xué)合理地做好藥物預(yù)警及藥物警戒工作可極大程度地給人類健康做出前瞻性的預(yù)判、防控與保護(hù)?？茖W(xué)合理挖掘史料潛在價值對現(xiàn)實生活及人類健康具有重要的指導(dǎo)意義以及不可估量的社會價值與安全防控作用。

圖3 《本草圖經(jīng)》中藥味分型及占比

基于以上統(tǒng)計分析，中藥“毒性”是在使用過程中藥物偏性的不斷認(rèn)識和總結(jié)，深入認(rèn)識利于防控。出于安全用藥的角度分析療效突出，“毒性”一般的藥物應(yīng)該慎用；毒效顯著，物質(zhì)基礎(chǔ)相同的藥物應(yīng)該嚴(yán)格監(jiān)控其副作用；對于毒效相關(guān)的藥物應(yīng)該全程觀察其不良反應(yīng)；對于具有特殊毒性的特定物質(zhì)應(yīng)當(dāng)予以特殊對待；對于療效一般，毒性一般的藥物應(yīng)當(dāng)予以存疑；對于有效無毒的藥物應(yīng)當(dāng)合理使用。因此，關(guān)于有毒中藥需要在認(rèn)識及實踐中不斷淘汰和增補。

表2 《本草圖經(jīng)》中“毒”-“效”藥味的認(rèn)識發(fā)展變化

Table 2 Development and change of understanding of “toxic”-“effect” drugs inIllustrated Classic of Materia Medica

毒性等級有毒性差異的藥味名稱 《本草圖經(jīng)》同味藥的其他文獻(xiàn)記載 無毒丹砂、千里光、地芙蓉、火炭母草天仙藤、欒荊、瑇瑁、金蛇、螻蛄、小麥、穬麥、鱉（《本草綱目》），木天蓼《藥性論》，鮫魚皮、豚卵、大麥、雀甕（《名醫(yī)別錄》），地茄子（《四川中藥志》），白頸蚯蚓、蜂（《本草經(jīng)集注》），翦草（《增廣和劑局方藥性總論》），附子（《本草易讀》），鷓鴣（《新修本草》） 微毒天仙藤九牛草《本草蒙筌》 小毒馬鞭草、欒荊、木天蓼、諸雞、鮫魚（皮）肉、菘菜、地茄子、九牛草、豨薟艾葉（《中國藥典》2020年版），蜘蛛、蟹（《本草綱目》），蕁麻（《四川中藥志》），白僵蠶（《藥性論》），鷓鴣（《本草求真》），蜂（《證類本草》），雀甕（《本經(jīng)逢原》），螻蛄（《本草易讀》），千里光（《本草拾遺》） 有毒艾葉、豚卵、烏頭、天雄、瑇瑁、金蛇、蜘蛛、白頸蚯蚓、螻蛄、小麥、大麥、穬麥、馬腸根、翦草、附子、鷓鴣、蜂、雀甕、蜈蚣、斑貓丹砂（《中國藥典》2020年版），火炭母草、諸雞、白花蛇、火炭母草（《本草綱目》），豨薟（《本草求真》），地芙蓉（《滇南本草》） 大毒白花蛇、野芋、蕁麻烏頭（川烏）（《中國藥典》2020年版），天雄、附子（《本草綱目》），蜈蚣（《玉楸藥解》），斑貓（《雷公炮制藥性解》） 特殊毒性鱉、白僵蠶、蟹不予以羅列 無記載何首烏、補骨脂、淫羊藿（當(dāng)今臨床用藥中有致肝損傷案例）天仙藤、馬鞭草（《中國藥典》2020年版），菘菜（《本草經(jīng)集注》）

4 臨床中藥安全觀及實踐

2019年，肖小河研究員在接受《中國醫(yī)藥科學(xué)》專訪時指出：從4個“與時俱進(jìn)”客觀認(rèn)識我國中藥安全性形勢和問題；從實現(xiàn)5個“重要轉(zhuǎn)變”創(chuàng)新和發(fā)展中藥安全性評價策略；從被動應(yīng)對到主動防控推動中藥安全與風(fēng)險管理，從根本上科學(xué)地闡釋了臨床中藥安全觀的核心內(nèi)涵[19-22]。

2019年底突如其來的新型冠狀病毒將中醫(yī)藥推向了新的歷史制高點。在此期間，中醫(yī)藥在有效應(yīng)對新型冠狀病毒流行病的過程中發(fā)揮了巨大的作用。隨著中醫(yī)藥應(yīng)用范圍的擴(kuò)大和國際化，中藥安全性問題/事件也逐漸增多。特別是近年來，一些傳統(tǒng)“無毒”中藥時有曝出肝腎損傷問題，引起國內(nèi)外高度關(guān)注。在世界衛(wèi)生組織將源自中國的傳統(tǒng)藥物納入《ICD-11》之際，歐洲知名科學(xué)組織歐洲科學(xué)院科學(xué)顧問委員會和歐洲醫(yī)學(xué)院聯(lián)合會更是聯(lián)名發(fā)表聲明，公開質(zhì)疑中醫(yī)藥的安全性，使得中藥安全性問題成為國內(nèi)外關(guān)注的熱點，嚴(yán)重影響了中醫(yī)藥事業(yè)的健康可持續(xù)發(fā)展以及國際化進(jìn)程，引起了廣泛的輿論[23]。

據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心統(tǒng)計，2019年收到藥品不良反應(yīng)報告151.4萬份，其中中藥占12.7%。2019年嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件報告涉及懷疑藥品19.9萬例次，其中中藥占7.1%，與2018年相比均有所下降。從監(jiān)測數(shù)據(jù)來看，我國中藥安全性形勢總體上是穩(wěn)定可控的，且向好的態(tài)勢發(fā)展。面對上述的監(jiān)測數(shù)據(jù)，可以看出雖然中藥涉及的不良反應(yīng)/事件的上報總數(shù)遠(yuǎn)比化學(xué)藥少，但中藥不良反應(yīng)核心問題依然嚴(yán)峻：一是中藥不良反應(yīng)報告頻數(shù)遠(yuǎn)低于化學(xué)藥，但中藥的臨床使用率也遠(yuǎn)低于化學(xué)藥，因此不能簡單地認(rèn)為中藥不良反應(yīng)發(fā)生率就比化學(xué)藥低。二是化學(xué)藥的藥物警戒信息比較詳實，其不良反應(yīng)通常可預(yù)知，防控性較好，而中藥的不良反應(yīng)絕大多數(shù)“尚未明確”，難以預(yù)測和防控。三是個別中藥的療效不確切，風(fēng)險獲益比不明確。

藥物不良反應(yīng)較為突出的有臨床報道的何首烏、補骨脂、淫羊藿致肝損傷事件嚴(yán)重干擾了患者的用藥認(rèn)識，加重了心理負(fù)擔(dān)。為此，筆者課題組領(lǐng)銜建立了《中藥藥源性肝損傷臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》[24]旨在用于中藥全生命周期的藥源性肝損傷評價與風(fēng)險管控。同時在藥源性肝損傷研究方面發(fā)現(xiàn)了何首烏致肝損傷的主要成分二苯乙烯苷以及致免疫特異質(zhì)肝損傷的易感基因（HLA-B*35:01）[25]，補骨脂中補骨脂定[26]、補骨脂二氫黃酮[27]等成分以及淫羊藿中淫羊藿次苷I[28]、淫羊藿次苷II[29]等多個成分均可靶向核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3炎癥小體誘發(fā)肝損傷。然而，在文獻(xiàn)查閱及臨床實踐過程中發(fā)現(xiàn)如《本草圖經(jīng)》等經(jīng)典醫(yī)藥著作，關(guān)于何首烏、補骨脂、淫羊藿這一類補益藥等其他藥物無明確的毒副作用記載，這對臨床安全用藥缺乏指導(dǎo)性，存在一定的安全用藥指導(dǎo)風(fēng)險，因此本文進(jìn)行了較為系統(tǒng)的梳理，對相關(guān)毒性藥物進(jìn)行了歸類總結(jié)以及結(jié)合臨床案例對部分常用但無明確毒副作用記載的藥物進(jìn)行了舉例。以期基于中藥安全觀的視角及《中藥藥源性肝損傷臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》的建立與實踐一定程度上豐富《本草圖經(jīng)》等相關(guān)經(jīng)典著作在特定歷史時期未能全面認(rèn)識到的基本內(nèi)容，相互促進(jìn)，相互補充，使其更好更安全地為臨床實踐、研究及安全合理用藥提供理論參考。

長期以來，基于臨床中藥安全觀課題組創(chuàng)建了以防控藥源性肝損傷為代表的中藥藥物警戒體系并應(yīng)用于實踐，建立了辨病、辨證、辨靶三者相結(jié)合的臨床診療模式，提出“系統(tǒng)辨靶論治”新策略，推動了中藥安全“建構(gòu)式創(chuàng)新”發(fā)展。首創(chuàng)藥源性肝損傷因果關(guān)系評價新策略和方法“整合證據(jù)鏈法”[30]，有效地解決了中草藥肝損傷客觀評價與辨識難題。首創(chuàng)病證毒理學(xué)[31]評價新模式和方法，在國際上發(fā)現(xiàn)首個中草藥特異質(zhì)肝損傷的易感基因（HLA-B*35:01），開辟中藥特異質(zhì)肝損傷研究新領(lǐng)域[32]。首創(chuàng)中藥安全風(fēng)險“人-藥-用”三維防控策略和方法，示范用于指導(dǎo)何首烏、補骨脂、淫羊藿等中草藥及相關(guān)制劑的安全警戒。成功研發(fā)國際首個安全用藥信息查詢網(wǎng)絡(luò)共享共創(chuàng)平臺（“安全藥問”），推動我國建立全民共享共治的藥品安全風(fēng)險管控新模式，見圖4。

5 結(jié)語

關(guān)于中藥安全合理應(yīng)用[33-34]及減（去）毒增效[35]的問題應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格注意。在分析中藥安全性與藥物警戒時，有學(xué)者認(rèn)為不能將中藥的“毒”與現(xiàn)代的“毒”混為一談?，F(xiàn)在看來，“有毒中藥”的提法不科學(xué)、不可取。隨著認(rèn)識的不斷深入，建議將毒副作用大的中藥改稱為“高風(fēng)險”或“高警戒”中藥。對于傳統(tǒng)中藥材、中藥飲片應(yīng)注意其“毒”-“效”的基礎(chǔ)，并非一定是直接物質(zhì)基礎(chǔ)也有可能是間接的力與能的信號傳導(dǎo)刺激?！岸尽?“效”間的相互轉(zhuǎn)化對于中藥方劑應(yīng)注意藥材的毒性、炮制方法、配伍規(guī)律等。對于成藥制劑應(yīng)注意藥材本身的“毒”-“效”、配伍反應(yīng)、生產(chǎn)工藝及作用于人體之后的影響等。

圖4 基于臨床中藥安全觀的“毒”-“效”應(yīng)對策略及實踐

基于臨床中藥安全觀的“毒”-“效”藥物視角，通過對《本草圖經(jīng)》中記載的814味中藥進(jìn)行“毒”-“效”的統(tǒng)計分析，總結(jié)出如下幾點：首先，在該專著中多數(shù)藥物“毒”-“效”記載的并不是非常清晰，絕大部分藥物沒有明顯的標(biāo)出“毒”-“效”，尤其是“毒”。其次，關(guān)于毒性藥物的統(tǒng)計過程中發(fā)現(xiàn)標(biāo)題藥物并沒有毒性，而涉及到相似的品種或不同的炮制品可能會產(chǎn)生一定的毒性，在統(tǒng)計過程中給予特殊的標(biāo)注。再者，該專著記載的“毒性”藥物有些和現(xiàn)在的科學(xué)研究產(chǎn)生了一定的矛盾，即該專著記載的有“毒”中藥現(xiàn)在的研究是“無毒”的，或該專著記載的“無毒”中藥在現(xiàn)在的研究及資料記載中是“有毒”的，如丹砂；未明確標(biāo)注“毒”-“效”關(guān)聯(lián)的，但如今被證實有肝毒性的藥物，如何首烏、補骨脂、淫羊藿、蟾蜍等。另外，本專著資料詳實，考究有據(jù)，理論依據(jù)鮮明，具有十分重要的參考價值。最后，通過對毒性的闡釋及對該專著有毒中藥的統(tǒng)計分析，加深了對該專著所載中藥資源的挖掘，一定程度上為該專著發(fā)揮更大的科學(xué)研究價值及安全用藥理論依據(jù)提供一定的參考。

綜上，我國是全球最大的中藥資源大國、生產(chǎn)大國、消費大國、出口大國。中藥安全性評價與風(fēng)險防控，不僅系關(guān)人們用藥安全，同時攸關(guān)中醫(yī)藥事業(yè)健康的可持續(xù)發(fā)展[36]；不僅僅是醫(yī)療和科技的問題，同時還是社會和經(jīng)濟(jì)的問題，因此，必須科學(xué)理性地看待中藥安全性形勢和問題，把握好“毒”-“效”間的關(guān)系及轉(zhuǎn)化策略，更好地指導(dǎo)科學(xué)研究與臨床實踐，最大程度地進(jìn)行價值轉(zhuǎn)化與賦能產(chǎn)出，最大限度地發(fā)揮潛在作用指導(dǎo)臨床安全用藥。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research and practice of “toxic” - “effect” drugs based on safety concept of clinical Chinese medicine: An example of

LI Qiang1,2, FANG Zhi-e2,3, CHENG Cheng2, 4, HE Ping1,2, GAO Han1,2, ZHENG Yan-fang1,2, BAI Zhao-fang2, WANG Jia-bo2, XIAO Xiao-he1,2

1. Fujian University of Traditional Chinese Medicine, Fuzhou 350122, China 2. Senior Department of Hepatology, Institute of Traditional Chinese Medicine, the Fifth Medical Center of PLA General Hospital, Beijing 100039, China 3. Department of Pharmacy, Chongqing Hospital of Traditional Chinese Medicine, Chongqing 400021, China 4. Shanxi University of Traditional Chinese Medicine, Jinzhong 030619, China

Based on perspectives and viewpoints of “toxic” - “effect” drug research and practice based on safety concept of clinical traditional Chinese medicine, based on combination of theory and practice, takingas an example to explore the theoretical basis and scientific practice cognition related to toxicity and effect. The connotation changes and understanding development changes of “toxic” - “effect” traditional Chinese medicine, “toxic” - “effect” andand analysis of medicinal taste, development and changes in the understanding of the taste of medicine based on “toxic” - “effect” and, safety on concept and practice of traditional Chinese medicine in clinical practice are mainly summarized in this paper, so as to study the theoretical basis and practical transformation of “toxic” - “effect” drugs takingas an example. They are mainly based on correlation of toxic effects and toxic effect transformation, toxic effect homogeneity, toxic effect derivation, and toxic effect safety/alert, with view to providing a certain reference basis for cognition and practical transformation of scientific connotation related to “toxic” - “effect”, especially “toxicity” drug research and clinical safety/alert rational use of drugs.

;safety concept of clinical traditional Chinese medicine; “toxic” - “effect”; safety/alert; reasonable/practical medication

R285.53

A

0253 - 2670(2022)01 - 0270 - 08

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.01.031

2021-09-22

國家自然科學(xué)基金資助項目（81630100）；國家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)藥創(chuàng)新團(tuán)隊及人才支持計劃項目（ZYYCXTD-C-202005）；成都中醫(yī)藥大學(xué)校級教改建設(shè)項目（JGJD201927）

李 強(qiáng)（1993—），男，碩士研究生，研究方向為中藥免疫藥理與毒理。

肖小河，研究員，研究方向為臨床中藥學(xué)。Tel: (010)66933322 E-mail: pharmacy_302@126.com

[責(zé)任編輯 崔艷麗]