呂嘉琪，常建民

1國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院 北京醫(yī)院皮膚科，北京 100730 2 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 研究生院，北京 100730

硬化性苔蘚(lichen sclerosus，LS)是一種以色素減退和皮膚萎縮為特征的皮膚黏膜自身免疫性疾病[1]，好發(fā)于生殖器皮膚，生殖器外受累少見(jiàn)。診斷主要基于臨床表現(xiàn)，對(duì)于表現(xiàn)不典型或疑有癌變者需行活檢[2]，其典型病理表現(xiàn)為角化過(guò)度、毛囊角栓、表皮萎縮、基底細(xì)胞液化變性、真皮上部膠原纖維均質(zhì)化，其下方見(jiàn)苔蘚樣炎癥浸潤(rùn)。關(guān)于生殖器和生殖器外LS之間臨床和病理學(xué)差異的研究較少，且對(duì)生殖器外LS分析的文獻(xiàn)亦較少。本研究分析進(jìn)展期生殖器和生殖器外LS的臨床和病理學(xué)特征及其差異，以期提高病理科、皮膚科、婦科及全科醫(yī)師對(duì)本病的認(rèn)識(shí)并減少誤診。

資料和方法

資料來(lái)源回顧性分析2011年1月至2020年11月于北京醫(yī)院皮膚科就診并行皮膚活檢確診的LS患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)進(jìn)展期LS，即病理改變至少同時(shí)符合真皮淺層均質(zhì)化與真皮內(nèi)炎細(xì)胞浸潤(rùn)；(2)病程為2個(gè)月至30年。排除標(biāo)準(zhǔn)：活檢前2個(gè)月內(nèi)系統(tǒng)或局部使用過(guò)激素、抗生素或免疫抑制劑者。收集患者的性別、病程、發(fā)病年齡、皮損部位、癥狀、相關(guān)既往病史和病理改變。病理改變包括角化過(guò)度、毛囊角栓、棘層萎縮、棘層增厚、輕度海綿水腫、灶狀角化不全、基底細(xì)胞液化變性、假上皮瘤樣增生、真皮淺層均質(zhì)化、血管擴(kuò)張、炎癥浸潤(rùn)模式及浸潤(rùn)細(xì)胞類型。本研究經(jīng)北京醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均豁免知情同意。

病理判讀所有標(biāo)本的病理學(xué)特征均經(jīng)本院皮膚科2位副主任醫(yī)師以上職稱的醫(yī)師共同判讀，如判讀結(jié)果有差異，兩人共同商討后得出結(jié)論。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 25.0軟件，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用M(P25，P75)表示，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料的組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher檢驗(yàn)；P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一般情況55例進(jìn)展期LS患者共有57例活檢標(biāo)本。其中男11例(20.00%)、女44例(80.00%)；年齡16～70歲，平均(44.1±14.9)歲；發(fā)病年齡14～69歲，平均(38.4±14.7)歲；病程2個(gè)月～28年；單發(fā)于生殖器者38例(69.09%)，其中伴肛周受累2例(3.64%)，單發(fā)于生殖器外者15例(27.27%)，生殖器和生殖器外LS并存者2例(3.64%)，均為女性。進(jìn)展期生殖器和生殖器外LS患者性別、年齡、發(fā)病年齡、病程差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

表1 進(jìn)展期生殖器和生殖器外LS患者的一般情況

臨床表現(xiàn)及合并相關(guān)疾病女性生殖器LS主要表現(xiàn)為小陰唇、大陰唇、陰蒂及后聯(lián)合的外陰瓷白色丘疹和斑塊(圖1A)，伴萎縮19例(47.50%)、苔蘚化16例(40.00%)、紫癜8例(20.00%)、紅斑5例(12.50%)，男性生殖器LS主要表現(xiàn)為龜頭、包皮及包皮系帶的瓷白色斑(圖1B)，龜頭干燥光滑，伴不同程度的尿流變細(xì)、排尿困難。生殖器外LS主要表現(xiàn)為生殖器外皮膚的瓷白色斑，伴萎縮和色素沉著；其中病變累及四肢4例(7.27%)(圖2A、2B)、面部2例(3.64%)(圖2C)、頭皮1例(1.82%)(圖2D)、頸部2例(3.64%)、前胸3例(5.45%)、肩部3例(5.45%)、背部8例(14.55%)(圖2E)、腹部3例(5.45%)、臀部1例(1.82%)。

A.外陰瓷白色臘樣質(zhì)地的萎縮性斑片，小陰唇內(nèi)側(cè)見(jiàn)瘀點(diǎn)；B.龜頭、包皮系帶和包皮的白色萎縮性斑片

單發(fā)于生殖器和單發(fā)于生殖器外的LS患者共53例，其中無(wú)癥狀者15例(28.30%)，生殖器外LS組無(wú)癥狀的比例明顯高于生殖器LS組(χ2=31.224，P=0.000)；有瘙癢者39例(73.58%)，生殖器LS組出現(xiàn)瘙癢的比例明顯高于生殖器外LS組(χ2=39.073，P=0.000)；有自發(fā)性疼痛或性交痛者13例(24.53%)，均為生殖器LS患者(χ2=5.077，P=0.024)；6例(11.32%)合并其他自身免疫性疾病，均為女性，其中甲狀腺疾病2例、硬皮病3例、同時(shí)合并類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和2型糖尿病1例，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.849)(表2)。

表2 進(jìn)展期生殖器和生殖器外LS患者的臨床特征比較[n(%)]

組織病理學(xué)特征活檢標(biāo)本中40例取于生殖器皮膚、17例取于生殖器外皮膚。生殖器LS出現(xiàn)棘層肥厚(χ2=4.402，P=0.036)、血管擴(kuò)張(χ2=9.330，P=0.002)、嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)(χ2=4.162，P=0.041)的比例高于生殖器外LS，出現(xiàn)毛囊角栓的比例低于生殖器外LS(χ2=5.076，P=0.024)，其余病理改變與LS發(fā)病部位之間均無(wú)相關(guān)性(P>0.05)(圖3、表3)。

表3 進(jìn)展期生殖器和生殖器外LS活檢標(biāo)本的病理特征比較[n(%)]

A.左上肢瓷白色萎縮性丘疹、斑片，其邊緣見(jiàn)色素沉著；B.足背色素減退斑伴有中央色素沉著；C.面部多發(fā)色素減退斑，伴色素沉著；D.頭皮色素減退性萎縮性斑塊；E.背部白色萎縮性丘疹、融合性斑塊，其上見(jiàn)粉刺樣毛囊角栓

討 論

85%～98% LS單發(fā)于生殖器皮膚，5%～20% LS單發(fā)于生殖器外皮膚[3]，由于本研究?jī)H納入經(jīng)病理檢查的進(jìn)展期LS患者，故統(tǒng)計(jì)的單發(fā)于生殖器的LS患者比例(69.09%)低于文獻(xiàn)報(bào)道。本研究4.44%女陰LS有生殖器外皮損，低于國(guó)外報(bào)道的18%[3]。LS的平均發(fā)病年齡為47歲，平均病程3～4年[4]，這與本研究結(jié)果相似，且筆者發(fā)現(xiàn)生殖器和生殖器外LS在發(fā)病年齡、病程方面無(wú)差異。生殖器外LS好發(fā)于上軀干、腋窩、臀部和大腿外側(cè)，少數(shù)發(fā)生于口腔、眼眶下、陰囊、手掌或足底、甲或累及頭皮致瘢痕性脫發(fā)[2]，本研究顯示生殖器外LS最常發(fā)生于背部(14.55%)，其次為四肢(7.27%)、前胸(5.45%)、肩部(5.45%)和腹部(5.45%)。

A.典型表現(xiàn)為角化過(guò)度、毛囊角栓、棘層萎縮、基底細(xì)胞液化變性、真皮淺層均質(zhì)化改變，其下方單一核細(xì)胞帶狀浸潤(rùn)(HE染色，×4)；B.生殖器LS假上皮瘤樣增生(HE染色，×10)

本研究顯示生殖器外LS通常無(wú)癥狀，偶有瘙癢，比生殖器LS的癥狀少，表明生殖器處的隱蔽環(huán)境及浸漬可誘發(fā)LS的瘙癢、燒灼和疼痛感[5]。既往研究顯示28.4% LS患者至少患有一種自身免疫性疾病[6]，LS患者較正常人更易患甲狀腺疾病、斑禿、硬皮病和惡性貧血；女性較男性LS患者更易合并自身免疫性疾病或有抗甲狀腺抗體、抗核抗體升高[3]。比較進(jìn)展期生殖器和生殖器外LS合并自身免疫性疾病的差異研究較少，本研究顯示兩組患者合并此類疾病的比例無(wú)差異。

幾乎所有LS病理可見(jiàn)角化過(guò)度，真皮乳頭層水腫、均質(zhì)化改變，血管周圍淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)[4- 5]，與本研究結(jié)果相似。本研究近一半標(biāo)本見(jiàn)基底細(xì)胞液化變性，擴(kuò)大加重時(shí)可形成大皰；國(guó)外研究顯示此表現(xiàn)在生殖器外LS比生殖器LS中更常見(jiàn)[4]，本研究顯示兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究顯示毛囊角栓更常見(jiàn)于進(jìn)展期生殖器外LS，與國(guó)外報(bào)道[4，7]一致，此表現(xiàn)多見(jiàn)于病程<1.5年的皮損中，隨疾病進(jìn)展變得不明顯，留下萎縮、表面光滑的瓷白色斑塊[8]，病程早期毛囊角栓阻塞毛囊可能導(dǎo)致晚期毛囊萎縮和消失[9]。本研究顯示棘層肥厚在進(jìn)展期生殖器LS中較生殖器外LS更常見(jiàn)，且發(fā)現(xiàn)1例生殖器LS出現(xiàn)假上皮瘤樣增生，考慮是由于生殖器病變易致瘙癢使患者反復(fù)搔抓或存在尿液等慢性刺激，進(jìn)而引起的反應(yīng)性或修復(fù)性過(guò)度增生。生殖器LS棘層肥厚提示有增生型或混合型營(yíng)養(yǎng)不良，可能具有惡性潛能。

LS最特征的病理改變是真皮乳頭層的變化，早期乳頭層水腫隨病變的成熟乳頭層水腫加重并逐漸被透明、均質(zhì)的膠原纖維取代，淺層血管叢被推得更深以達(dá)真皮中部。真皮淺層均質(zhì)化可作為進(jìn)展期LS與其他疾病的關(guān)鍵鑒別點(diǎn)[9]，均質(zhì)區(qū)中最常見(jiàn)的發(fā)現(xiàn)是彈力纖維缺失[10]，而真皮中深層的彈力纖維增加[11]。有文獻(xiàn)報(bào)道所有LS標(biāo)本可見(jiàn)毛細(xì)血管擴(kuò)張[5，10]，本研究?jī)H64.91%的活檢標(biāo)本可見(jiàn)此表現(xiàn)，進(jìn)展期生殖器LS出現(xiàn)此表現(xiàn)的比例高于生殖器外LS，可能與生殖器較生殖器外皮膚生理上有更多血管供應(yīng)有關(guān)。29%～53% LS病例可見(jiàn)嗜酸性海綿水腫或真皮嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，這類患者在治療后癥狀改善不明顯，可能與合并變應(yīng)性接觸性皮炎有關(guān)，建議這些患者行斑貼試驗(yàn)[12]。本研究19.30%標(biāo)本有嗜酸性粒細(xì)胞，均來(lái)源于進(jìn)展期生殖器LS，與生殖器外LS相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮與生殖器皮膚更為薄弱敏感進(jìn)而更易發(fā)生超敏反應(yīng)有關(guān)。

需要注意的是，本研究為減小偏倚盡可能使納入的病例處于同一時(shí)期(進(jìn)展期)，即均可見(jiàn)真皮淺層均質(zhì)化改變，而女陰LS起病初期約1/3活檢標(biāo)本中此特征并不明顯，僅可見(jiàn)角化過(guò)度、角化不全、棘層肥厚、輕度表皮下水腫和苔蘚樣慢性炎癥[13]，病理上易誤診為濕疹或非特異性外陰炎[1]，故臨床懷疑本病但病理表現(xiàn)不具有特征性時(shí)并不能除外LS，皮膚科、婦科及全科醫(yī)師應(yīng)充分掌握其臨床特征以做出正確診斷。

綜上，本研究結(jié)果表明LS的臨床表現(xiàn)和形態(tài)學(xué)變化受發(fā)病部位的影響，生殖器LS比生殖器外LS更易出現(xiàn)不適癥狀，前者在棘層增厚、毛囊角栓、血管擴(kuò)張、嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)等病理表現(xiàn)上與后者相比存在差異。分析生殖器和生殖器外LS的臨床和病理特征及其差異有助于加強(qiáng)醫(yī)生對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，可為未來(lái)開(kāi)展有關(guān)生殖器或生殖器外LS發(fā)病機(jī)制的相關(guān)研究奠定基礎(chǔ)。此外，未來(lái)仍需大樣本研究進(jìn)一步探討在LS早期階段或缺乏LS典型病理表現(xiàn)時(shí)可與其他皮膚病區(qū)別開(kāi)來(lái)的病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。