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        抗高血壓藥物維拉帕米的合成

        2022-01-12 12:51:08李旻玥宋榮聰
        合成化學(xué) 2021年12期
        關(guān)鍵詞:帕米蒸干維拉

        李旻玥, 宋榮聰, 任 杰, 胡 昆

        (常州大學(xué) 藥學(xué)院,江蘇 常州 213164)

        高血壓(Hypertension,HTN)是世界范圍內(nèi)最普遍的慢性病,其特征為全身動(dòng)脈血壓升高,可伴有心、腦、腎等器官造成損傷的臨床綜合征,也是心血管疾病[1](CVD)的關(guān)鍵危險(xiǎn)因素之一。高血壓發(fā)病的主要因素或假說有以下幾種:年齡[2]、遺傳[3]、環(huán)境因素[4]、交感神經(jīng)系統(tǒng)學(xué)說[5]、血管反應(yīng)性學(xué)說[6]、腎微血管疾病假說[7]、尿酸因子學(xué)說[8]等。

        維拉帕米(Verapamil)是由德國Knoll制藥公司原研,1963年以商品名Isoptin[9]在德國上市。維拉帕米可以抗心律失常和抗心絞痛,廣泛用于原發(fā)性高血壓[10]的治療。與高血壓的其他藥物相比,維拉帕米具有顯著優(yōu)點(diǎn)[11-12]:(1)降壓作用強(qiáng),且能持久有效地控制血壓水平[13];(2)副作用小,安全方便[14];(3)顯著較少腦卒中事件。因此維拉帕米成為治療高血壓最有價(jià)值的藥物。

        本文對國內(nèi)外維拉帕米合成方法做了總結(jié),主要有以下3種:(1)BASH公司[15]報(bào)道了一條維拉帕米的合成路線,該路線以愈創(chuàng)木酚為起始原料,經(jīng)O-甲基化、氯甲基化、氰化、C-烷基化得到關(guān)鍵中間體α-異丙基-3,4-二甲氧基苯乙腈,再與N-(γ-氯丙基)-3,4-二甲氧基苯乙胺直接縮合得到去甲基化維拉帕米,最后進(jìn)行N-甲基化反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物維拉帕米,總收率為11.3%。該路線的起始原料較為便宜,但在3,4-二甲氧基苯乙腈的合成過程中需用到劇毒試劑氰化鈉。此外,在合成中間體3,4-二甲氧基苯乙胺時(shí),需用到高壓條件,對設(shè)備要求較高。(2)德國Knoll公司[16]提出了一條同樣是以愈創(chuàng)木酚為起始原料的合成路線。該路線在合成α-異丙基-3,4-二甲氧基苯乙腈時(shí)與直接合成法類似,都是經(jīng)過O-甲基化、氯甲基化、氰化、C-烷基化四步得到,再經(jīng)過C-烷基化、脫保護(hù)得到關(guān)鍵中間體α-(γ-丙基醛)-α-異丙基-3,4-二甲氧基苯乙腈,最后與3,4-二甲氧基苯乙胺經(jīng)醛胺縮合、N-甲基化、成鹽反應(yīng)得到終產(chǎn)物鹽酸維拉帕米,總收率為11.6%。此路線在合成3,4-二甲氧基苯乙腈時(shí),同樣不可避免地用到了劇毒試劑氰化鈉。此外,在兩次C-烷基化的過程中需用到大量的NaNH2使得后處理繁瑣,且對環(huán)境和安全都存在著隱患,而且3-氯丙醛二乙縮醛生產(chǎn)繁瑣,難以實(shí)現(xiàn)大規(guī)?;?。(3)Lothar等[17]提出了一條以α-異丙基-3,4-二甲氧基氯化芐為起始原料的合成路線。該路線經(jīng)氰化、Michael加成、腈胺縮合得到終產(chǎn)品維拉帕米,總收率為42.8%。該路線起始原料較為昂貴且不易得到,在氰化過程中還是要用到劇毒試劑氰化鈉,此外合成終產(chǎn)品時(shí)需用到高壓條件,對設(shè)備要求較高,增加了生產(chǎn)成本。

        本文設(shè)計(jì)了一條新的維拉帕米的合成路線。以3,4-二甲氧基苯乙酸(8)為原料,經(jīng)過酰化反應(yīng)生成3,4-二甲氧基苯乙酰胺(7);7經(jīng)脫水反應(yīng)得到3,4-二甲氧基苯乙腈(6);6與2-溴丙烷經(jīng)烷基化反應(yīng)生成中間體α-異丙基-3,4-二甲氧基苯乙腈(5);再以3,4-二甲氧基苯乙酸(8)為原料,經(jīng)?;磻?yīng)生成N-甲基-3,4-二甲氧基苯乙酰胺(4);4經(jīng)還原反應(yīng)生成N-甲基-3,4-二甲氧基苯乙胺(3);3與1-溴-3氯丙烷經(jīng)烷基化反應(yīng)生成中間體N-(γ-氯丙基)-N-甲基-3,4-二甲氧基苯乙胺(2),最后中間體2和α-異丙基-3,4-二甲氧基苯乙腈(5)經(jīng)縮合反應(yīng)生成最終目標(biāo)產(chǎn)物維拉帕米(1, Scheme 1),總收率為38.6%,其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和13C NMR確證。該合成路線主要有以下創(chuàng)新點(diǎn):(1)起始原料及使用的試劑廉價(jià)較為易得;(2)操作簡便,反應(yīng)條件溫和,避免使用劇毒試劑,且后處理簡便,不用柱層析;(3)各步反應(yīng)收率較高,重復(fù)性好。

        Scheme 1

        1 實(shí)驗(yàn)部分

        1.1 儀器與試劑

        Bruker Avance III 400/500 MHz型核磁共振儀(TMS為內(nèi)標(biāo),DMSO或CDCl3為溶劑)。

        所用試劑均為分析純。

        1.2 合成

        (1)7的合成

        向250 mL圓底燒瓶中加入3,4-二甲氧基苯乙酸(8)10.00 g(50.97 mmol),然后加入50 mL氯化亞砜將其溶解,回流反應(yīng)1 h。減壓蒸干氯化亞砜得黃色油狀液體,然后用乙腈20 mL將其溶解,逐滴加入50 mL冰浴下的氨水中,30 min后反應(yīng)結(jié)束。減壓蒸干乙腈,有白色固體析出,抽濾,濾餅用水(3×50 mL)洗滌,真空干燥得到白色固體79.29 g,收率93.4%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 6.98~6.69(m, 3H), 6.04(s, 1H), 5.53(s, 1H), 3.89(s, 3H), 3.87(s, 3H), 3.52(s, 2H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 174.16, 149.25, 148.35, 127.33, 121.57, 112.35, 111.50, 55.94, 55.91, 42.94。

        (2)6的合成

        向250 mL圓底燒瓶中加入79.00 g(46.11 mmol),用甲苯50 mL將其溶解,然后加入五氧化二磷13.11 g(92.22 mmol),回流反應(yīng)1 h。加入水50 mL,用乙酸乙酯萃取(50 mL×3),合并有機(jī)相,飽和食鹽水(3×150 mL)洗滌濾液,收集有機(jī)相,無水硫酸鎂干燥,抽濾,減壓蒸干溶劑得黃色油狀物67.29 g,收率89.2%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.15~6.57(m, 3H), 3.91(s, 3H), 3.89(s, 3H), 3.71(s, 2H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 149.39, 148.80, 122.14, 120.24, 118.19, 111.45, 110.92, 55.99, 55.98, 23.24。

        (3)5的合成

        將67.00 g(39.50 mmol)加入到100 mL圓底燒瓶中,用DMSO 5 mL溶解,然后依次加入TEBA 0.52 g(1.98 mmol), 50%氫氧化鈉溶液20 mL, 2-溴丙烷7.33 g(59.25 mmol)50 ℃反應(yīng)2 h。加入水50 mL,用乙酸乙酯萃取(3×50 mL),合并有機(jī)相,用飽和食鹽水(3×150 mL)洗滌,無水硫酸鎂干燥,抽濾,濾餅減壓蒸干溶劑,殘余物用50%乙醇水溶液重結(jié)晶得白色固體57.64 g,收率88.4%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.06~6.60(m, 3H), 3.92(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.61(d,J=6.5 Hz, 1H), 2.11(dt,J=13.3, 6.7 Hz, 1H), 1.06(d,J=6.7 Hz, 6H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 149.13, 148.71, 127.36, 120.26, 120.10, 111.16, 110.75, 56.00, 55.96, 44.77, 33.87, 20.78, 18.97。

        (4)4的合成

        將3,4-二甲氧基苯乙酸(8)10.00 g(50.97 mmol)置于250 mL圓底燒瓶中,加入甲醇50 mL溶解,然后加入濃H2SO4(1 mL)回流反應(yīng)4 h。減壓蒸干甲醇得黃色油狀物,后用甲胺的醇溶液(50 mL)將其溶解,室溫反應(yīng)5 h。減壓蒸干溶劑,加入飽和NaHCO3水溶液(50 mL),用乙酸乙酯萃取(3×50 mL),合并有機(jī)相,用飽和食鹽水(3×150 mL)洗滌,無水硫酸鎂干燥,抽濾,濾餅減壓蒸干溶劑得黃色固體49.52 g,收率89.3%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 6.99~6.64(m, 3H), 3.84(s, 3H), 3.82(s, 3H), 3.46(s, 2H), 2.72(d,J=4.9 Hz, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 172.00, 149.18, 148.23, 127.42, 121.61, 112.49, 111.48, 55.90, 55.86, 43.19, 26.45。

        (5)3的合成

        將NaBH46.56 g(172.06 mmol)置于250 mL圓底燒瓶中,加入干燥四氫呋喃50 mL溶解,冰浴下緩慢滴加BF3·Et2O 24.42 g(172.06 mmol)攪拌30 min,然后加入69.00 g(43.01 mmol)的干燥四氫呋喃溶液30 mL,室溫反應(yīng)6 h。加入適量甲醇淬滅反應(yīng),減壓旋干反應(yīng)液,加入2 M鹽酸調(diào)pH至2~3,用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取,合并水相,加入20%NaOH溶液調(diào)pH至12~13,用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取,合并有機(jī)相,用飽和食鹽水(150 mL×3)洗滌,無水硫酸鎂干燥,抽濾,濾液減壓蒸干溶劑得黃色油狀液體 7.53 g,收率89.5%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 6.77(dd,J=23.2 Hz, 7.8 Hz, 3H), 3.87(s, 3H), 3.85(s, 3H), 2.91~2.66(m, 4H), 2.43(s, 3H), 2.02(s, 1H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 148.88, 147.40, 132.49, 120.56, 111.92, 111.27, 55.91, 55.82, 53.23, 36.27, 35.68。

        (6)2的合成

        將36.00 g(30.73 mmol)置于250 mL圓底燒瓶中,用DMF 30 mL溶解,然后依次加入碳酸鈉13.0 g(122.91 mmol)、 1-溴-3-氯丙烷7.32 g(46.10 mmol),室溫反應(yīng)8 h。加入水30 mL,加入2 M鹽酸調(diào)pH至2~3,用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取,合并水相,加入20% NaOH溶液調(diào)pH至12~13,用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取,合并有機(jī)相,用飽和食鹽水(3×150 mL)洗滌,無水硫酸鎂干燥,抽濾,濾液減壓蒸干溶劑得黃色油狀液體26.91 g,收率82.5%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.00~6.60(m, 3H), 3.89(s, 3H), 3.87(s, 3H), 3.59(t,J=6.5 Hz, 2H), 2.80~2.69(m, 2H), 2.67-2.52(m, 4H), 2.31(s, 3H), 1.95(p,J=6.7 Hz, 2H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 148.79, 147.29, 133.06, 120.50, 111.99, 111.21, 59.83, 55.93, 55.85, 54.37, 43.26, 42.27, 33.49, 30.36。

        (7)1的合成

        將55.00 g(22.80 mmol)置于100 mL圓底燒瓶中,用20 mL甲苯溶解,然后依次加入TEBA 0.32 g(1.14 mmol)、 KOH粉末10.20 g(182.40 mmol),最后在45 min內(nèi)滴加25.63 g(20.52 mmol)的甲苯溶液10 mL,氮?dú)獗Wo(hù)下90 ℃反應(yīng)4 h。加入水30 mL,加入2 M鹽酸調(diào)pH至2~3,用乙酸乙酯萃取(3×50 mL),合并水相,加入20% NaOH溶液調(diào)pH至12~13,用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取,合并有機(jī)相,用飽和食鹽水(3×150 mL)洗滌,無水硫酸鎂干燥,抽濾,濾液減壓蒸干溶劑得黃色油狀液體15.40 g,收率52.4%;1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 7.01~6.62(m, 6H), 3.90(s, 3H), 3.89(s, 3H), 3.88(s, 3H), 3.87(s, 3H), 2.75~2.61(m, 2H), 2.51(t,J=7.5 Hz, 2H), 2.37(ddq,J=18.2 Hz, 12.3 Hz, 6.5 Hz, 5.9 Hz, 2H), 2.20(s, 3H), 2.16 -2.04(m, 2H), 1.84(td,J=13.5 Hz, 13.0 Hz, 4.4 Hz, 2H), 1.57(tt,J=12.0 Hz, 6.0 Hz, 1H), 1.20(d,J=6.7 Hz, 3H), 0.80(d,J=6.7 Hz, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 148.96, 148.78, 148.22, 147.26, 133.05, 130.69, 120.49, 118.66, 111.97, 111.17, 111.04, 109.51, 59.54, 56.96, 55.98, 55.92, 55.89, 55.84, 53.39, 42.02, 37.95, 35.64, 33.27, 23.43, 19.00, 18.63。

        2 結(jié)果與討論

        2.1 6的反應(yīng)條件優(yōu)化

        該反應(yīng)為酰胺脫水成氰基的反應(yīng),相關(guān)文獻(xiàn)[18-19]發(fā)現(xiàn),不同的脫水試劑和反應(yīng)溶劑對實(shí)驗(yàn)的收率有一定的影響。為了能找到合適的反應(yīng)條件,考察了不同脫水試劑和反應(yīng)溶劑對反應(yīng)收率的影響。

        (1) 脫水劑

        以化合物75.1 mmol為原料,分析了不同脫水試劑對6收率的影響,所有收率均為3次平行實(shí)驗(yàn)的平均值,結(jié)果見表1。由表1可知,當(dāng)選擇五氧化二磷為脫水試劑時(shí),產(chǎn)物6的收率最高(89.2%)。

        表1 不同脫水試劑下6的收率

        (2) 反應(yīng)溶劑

        以化合物75.1 mmol為原料,2.0 eq.的五氧化二磷為脫水試劑,反應(yīng)溶劑的用量為15 mL,實(shí)驗(yàn)不同反應(yīng)溶劑對產(chǎn)物6收率的影響,所有收率均為3次平行實(shí)驗(yàn)的平均值,實(shí)驗(yàn)結(jié)果可見表2。由表2可知,當(dāng)使用甲苯為溶劑時(shí),產(chǎn)物6的收率最高。

        表2 不同溶劑下6的收率

        2.2 合成5的反應(yīng)條件優(yōu)化

        該反應(yīng)為C-烷基化反應(yīng),主要指有機(jī)化合物中碳原子上引入烷基的反應(yīng),常用的烷基化試劑有鹵代烴、醇、烯烴等。影響該反應(yīng)收率的主要因素有烷基化試劑、有機(jī)物自身結(jié)構(gòu)、催化劑、反應(yīng)溶劑、反應(yīng)時(shí)間等。主要考察不同催化劑和反應(yīng)時(shí)間對反應(yīng)收率的影響。

        (1) 催化劑

        以化合物65.6 mmol為原料,1.5 eq. 2-溴丙烷為烴化劑,氫氧化鈉水溶液(1/1)為堿,二甲亞砜3 mL為溶劑,反應(yīng)溫度為50 ℃,反應(yīng)時(shí)間為2 h,實(shí)驗(yàn)了催化劑對5收率的影響,所有收率均為3次平行實(shí)驗(yàn)的平均值,實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表3。由表3可知,TEBA為催化劑時(shí),5的收率最高。

        表3 不同催化劑下5的收率

        (2) 反應(yīng)時(shí)間

        以化合物65.6 mmol為原料,1.5 eq. 2-溴丙烷為烴化劑,0.05 eq. TEBA為催化劑,氫氧化鈉溶液(1/1)為堿,氯化亞砜3 mL為溶劑,反應(yīng)溫度為50 ℃,實(shí)驗(yàn)不同反應(yīng)時(shí)間對反應(yīng)收率的影響,所有收率均為三次平行實(shí)驗(yàn)的平均值,實(shí)驗(yàn)結(jié)果可見表4。由表4可知,當(dāng)反應(yīng)時(shí)間為2 h時(shí),收率趨于最大值,當(dāng)再延長反應(yīng)時(shí)間后,收率承下降趨勢,分析原因可能是產(chǎn)物5自己水解導(dǎo)致,因此該反應(yīng)的最優(yōu)時(shí)間為2 h。

        表4 不同反應(yīng)時(shí)間下5的收率

        2.3 合成3的反應(yīng)條件優(yōu)化

        該反應(yīng)為酰胺的還原反應(yīng),在一些條件下,常伴有碳—氮鍵的斷裂生成醛,故還原劑和原料配比對收率起到關(guān)鍵的作用,為了尋找最佳的反應(yīng)收率,實(shí)驗(yàn)了不同還原劑和原料配比[r=n(硼氫化鈉-三氟化硼乙醚/n(4)]對反應(yīng)收率的影響。

        (1) 還原劑[20-21]

        以化合物44.8 mmol為原料,考察不同還原劑對3收率的影響,所有收率均為三次平行實(shí)驗(yàn)的平均值,實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表5。從表5可以看出,當(dāng)選擇硼氫化鈉/三氟化硼乙醚為還原劑時(shí),反應(yīng)的效果最好,因此該反應(yīng)最好的還原劑為硼氫化鈉/三氟化硼乙醚體系。

        表5 不同還原劑下3的收率

        (2) 原料配比

        以化合物44.8 mmol為原料,硼氫化鈉/三氟化硼乙醚為還原劑,實(shí)驗(yàn)了不同原料配比對3反應(yīng)收率的影響,所有收率均為三次平行實(shí)驗(yàn)的平均值,實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表6。從表6可以看出,當(dāng)原料配比為4時(shí),產(chǎn)品的收率趨于穩(wěn)定,再增加原料配比對收率影響不大,故選擇原料配比4為最佳的反應(yīng)條件。

        表6 不同原料配比對3收率的影響

        以3,4-二甲氧基苯乙酸為原料制得關(guān)鍵中間體α-異丙基-3,4-二甲氧基苯乙腈(5);再以3,4-二甲氧基苯乙酸為原料,經(jīng)?;⑦€原、N-烷烴化反應(yīng)得到N-(γ-氯丙基)-N-甲基-3,4-二甲氧基苯乙胺(2);2與5經(jīng)過縮合反應(yīng)合成了最終產(chǎn)物維拉帕米,并對部分中間體的合成條件進(jìn)行了優(yōu)化,總收率為25.4%。與已有合成路線相比,該合成路線起始原料相對廉價(jià)易得、操作簡便、反應(yīng)條件溫和、后處理簡單,各步反應(yīng)收率較高,經(jīng)多次平行反應(yīng)證明重復(fù)性好,具有較好的應(yīng)用前景。

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