蔣 燕, 唐 攀, 文 龍, 楊 義

(四川輕化工大學 化學與環(huán)境工程學院,四川 自貢 643000)

有機合成是有機化學最重要的研究方向之一,其研究內(nèi)容滲透到材料、生命、醫(yī)藥、農(nóng)業(yè)、能源、環(huán)保等各個領域。例如,新藥研發(fā)速度依賴先進化學合成技術快速、大量合成先導化合物、候選藥物以及最終的藥物分子[1]；先進聚合物材料性能在很大程度上取決于所采用小分子單體的性質(zhì),除了采用新的聚合方法外,其每一次飛躍發(fā)展都與所用聚合單體的發(fā)展密切相關。因此,開發(fā)新型試劑以及有機合成子、發(fā)展新穎、高效合成技術,能夠助推原始創(chuàng)新藥物快速發(fā)展；同時為先進聚合物材料提供多樣的單體[2]。

具有強親核性的活潑亞甲基、活潑次甲基類化合物(1,3-二羰基化合物、2-吲哚酮類化合物、吡唑啉酮類化合物等)參與的親核加成反應在過去20年內(nèi)得到了廣泛地研究,已經(jīng)成為構(gòu)建手性碳—碳、碳—雜鍵的重要合成方法[3-10]。有機硼試劑(芳基硼酸/硼酸酯、烯基硼酸/硼酸酯、硼酸鹽等)由于其穩(wěn)定性和多官能團容忍性,在金屬催化的交叉偶聯(lián)反應(Suzuki-Miyaura偶聯(lián)[11-14]、Chan-Evans-Lam偶聯(lián)[15-16])、無金屬催化劑參與交叉偶聯(lián)反應[17]、Hayashi-Miyaura反應[18-20]、Miyaura硼化反應[21]中有廣泛應用。此外,有機硼試劑參與的反應被廣泛應用于生物活性物質(zhì)的后期修飾。

基于上述兩個高活性且具有廣泛反應活性的官能團,本文設計、合成了一類含有含活潑次甲基的烯基硼酸酯類化合物(Scheme 1)。首先,在氫氯二茂鋯催化下實現(xiàn)頻哪醇硼烷對3-溴丙炔的硼氫化加成反應,合成3-溴丙烯基頻哪醇硼烷1,然后在堿的作用下1與氧化吲哚或β-酮酸酯進行親核取代反應,合成了系列含活潑次甲基的烯基硼酸酯類化合物2和3,收率65%～89%,其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和HR-MS表征。

Scheme 1

Scheme 2

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

RY-2型顯微熔點儀(溫度未校正)；Bruker-600 MHz型核磁共振儀(CDCl3或DMSO-d6為溶劑,TMS為內(nèi)標)；MicroTMQ-TOF型高分辨質(zhì)譜儀。

THF以二苯甲酮作指示劑,金屬鈉存在下在N2中蒸餾獲得；其余所用試劑均為分析純或化學純。

1.2 合成

(1) 3-溴丙烯基頻哪醇硼烷(1)的合成

氮氣保護下,在干燥的Schlenk瓶中加入氫氯二茂鋯127 mg(0.5 mmol)和3-溴丙炔0.7 mL(8.1 mmol),攪拌下滴加頻哪醇硼烷1.4 mL(9.6 mmol),滴畢,升溫至60 ℃,反應10 h。反應液經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：石油醚)純化得化合物1。

(2) 氧化吲哚基取代的烯基硼酸酯(2a～2d)的合成(以2a為例)

氮氣保護下,在干燥的Schlenk瓶中加入2-吲哚酮0.133 g(1 mmol)和THF 5 mL, 冷卻至-40 ℃,緩慢滴加正丁基鋰溶液(2.5 M in Hexane)0.8 mL(2 mmol),滴畢,繼續(xù)反應30 min；滴加10.25 g的THF(2 mL)溶液,緩慢升溫至室溫,反應2 h。反應完成后,將反應瓶置于冰水浴中,緩慢滴加飽和氯化銨溶液淬滅反應,用乙酸乙酯(3×5 mL)萃取,合并有機相,依次用飽和食鹽水(20 mL)洗滌,無水硫酸鈉干燥,減壓蒸除溶劑,殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯=4/1,V/V)純化得化合物2a。

用類似方法合成2b～2d。

2a： 白色固體,收率76%;1H NMR(DMSO-d6)δ: 10.41(s, 1H), 7.14～7.19(m, 2H), 6.82～6.97(m, 1H), 6.81(d,J=7.5 Hz, 1H), 6.30～6.41(m, 1H), 5.36(d,J=17.9 Hz, 1H), 3.59(t,J=5.9 Hz, 1H), 2.75～2.82(m, 1H), 2.53～2.60(m, 1H), 1.15(s, 12H);13C NMRδ: 179.58, 149.48, 141.41, 129.45, 128.11, 124.76, 122.42, 109.80, 109.77, 83.36, 45.16, 37.03, 24.91, 24.88; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C17H22BNO3Na{[M+Na]+}322.1585, found 322.1584。

2b: 白色固體,收率65%;1H NMR(CDCl3)δ: 8.64(m, 1H), 7.14(t,J=8.0 Hz, 1H), 6.97(dd,J=8.2 Hz, 0.6 Hz, 1H), 6.79～6.74(m, 1H), 6.33(dt,J=17.8 Hz, 6.9 Hz, 1H), 5.51(d,J=17.8 Hz, 1H), 3.71～3.64(m, 1H), 3.20～3.10(m, 1H), 3.00(dddd,J=14.5 Hz, 6.7 Hz, 4.1 Hz, 1.3 Hz, 1H), 1.18(s, 12H);13C NMRδ: 178.70, 147.36, 143.10, 131.05, 129.53, 126.11, 123.18, 108.28, 108.23, 83.22, 46.06, 34.24, 24.81, 24.79; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C17H22BClNO3{[M+H]+}334.1376, found 334.1380。

2c: 白色固體,收率79%;1H NMR(CDCl3)δ: 8.57～8.73(m, 1H), 6.98(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.88～6.95(m, 1H), 6.82(dd,J=8.4 Hz, 4.2 Hz, 1H), 6.62(ddd,J=17.8 Hz, 7.7 Hz, 5.6 Hz, 1H), 5.57(d,J=17.9 Hz, 1H), 3.55(dd,J=8.7 Hz, 4.5 Hz, 1H), 2.93～3.01(m, 1H), 2.52～2.63(m, 1H), 1.26(s, 12H);13C NMRδ: 179.50, 158.99(d,J=240.0 Hz), 148.82, 137.36, 130.93(d,J=8.0 Hz), 114.49(d,J=24.2 Hz), 112.74(d,J=24.8 Hz), 110.31, 110.26, 83.44, 45.57, 36.80, 24.88; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C17H22BFNO3{[M+H]+}318.1671, found 318.1675。

2d: 白色固體,收率70%;1H NMR(CDCl3)δ: 8.62(s, 1H), 7.13(dd,J=7.9 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.08(d,J=7.9 Hz, 1H), 7.05(s, 1H), 6.60(ddd,J=17.8 Hz, 7.6 Hz, 5.7 Hz, 1H), 5.55(d,J=17.9 Hz, 1H), 3.49(dd,J=8.5 Hz, 4.6 Hz, 1H), 3.01～2.91(m, 1H), 2.62～2.51(m, 1H), 1.26(s, 12H);13C NMRδ: 179.30, 148.83, 142.71, 128.24, 126.03, 125.34, 121.59, 113.23, 113.22, 83.44, 44.82, 36.80, 24.91, 24.89; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C17H21BBrNO3Na{[M+Na]+}400.0690, found 400.0691。

(3) 烯基硼酸酯3的合成(以3a為例)

氮氣保護下,在干燥的Schlenk瓶中加入3-苯基-3-氧代丙酸甲酯0.178 g(1 mmol)和THF 5 mL,冷卻至0 ℃,分批加入NaH 80 mg(2 mmol, 60%wt),繼續(xù)反應20 min,再滴加10.25 g(1 mmol)的THF(2 mL)溶液,然后將反應液緩慢升溫至室溫反應過夜。反應完成后,將反應瓶置于冰水浴中,緩慢滴加飽和氯化銨淬滅,然后用乙酸乙酯(3×5 mL)萃取,合并有機相,用飽和食鹽水(20 mL)洗滌,無水硫酸鈉干燥,減壓蒸除溶劑,殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑,石油醚：乙酸乙酯=20/1,V/V)純化得化合物3a。

用類似方法合成3b～3e。

3a: 微黃色黏稠液體,收率89%；1H NMR(DMSO-d6)δ: 8.01(dd,J=8.4 Hz, 1.2 Hz, 2H), 7.71～7.66(m, 1H), 7.56(dd,J=8.1 Hz, 7.5 Hz, 2H), 6.47(dt,J=17.9 Hz, 6.4 Hz, 1H), 5.35(d,J=18.0 Hz, 1H), 4.90(t,J=7.0 Hz, 1H), 3.58(s, 3H), 2.69(td,J=6.9 Hz, 1.4 Hz, 2H), 1.15(s, 12H);13C NMRδ: 195.05, 168.71, 149.76, 135.62, 133.95, 128.99, 128.66, 128.59, 82.86, 52.31, 51.43, 34.36, 24.57; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C19H25BO5Na{[M+Na]+}367.1687, found 367.1686。

3b: 微黃色黏稠液體,收率83%；1H NMR(CDCl3)δ: 7.89(d,J=8.2 Hz, 2H), 7.27(d,J=8.2 Hz, 2H), 6.60(dt,J=17.9 Hz, 6.4 Hz, 1H), 5.51(d,J=17.9 Hz, 1H), 4.42(dd,J=7.7 Hz, 6.6 Hz, 1H), 4.16～4.11(m, 2H), 2.87～2.80(m, 2H), 2.41(s, 3H), 1.24(s, 12H), 1.17(t,J=7.1 Hz, 3H);13C NMRδ:193.93, 169.55, 149.67, 144.64, 133.60, 129.55, 128.99, 83.31, 61.59, 53.22, 34.77, 24.88, 21.80, 14.14; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C21H29BO5Na{[M+Na]+}395.2000, found 395.2007。

3c: 微黃色黏稠液體,收率85%；1H NMR(DMSO-d6)δ: 7.98(d,J=8.9 Hz, 2H), 7.07(d,J=9.0 Hz, 2H), 6.47(dt,J=17.9 Hz, 6.4 Hz, 1H), 5.35(d,J=18.0 Hz, 1H), 4.77(t,J=7.1 Hz, 1H), 4.04(q,J=7.0 Hz, 2H), 3.85(s, 3H), 2.67～2.65(m, 2H), 1.16(s, 12H), 1.07(t,J=7.1 Hz, 3H);13C NMRδ: 193.09, 169.34, 163.63, 149.96, 131.02, 128.55, 114.13, 82.81, 60.79, 55.63, 51.39, 34.43, 24.54, 13.90; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C21H29BO6Na{[M+Na]+}411.1949, found 411.1954。

3d: 微黃色黏稠液體,收率78%；1H NMR(CDCl3)δ: 8.12(d,J=1.7 Hz, 1H), 7.90(d,J=7.9 Hz, 1H), 7.71(dd,J=8.0 Hz, 0.9 Hz, 1H), 7.36(t,J=7.9 Hz, 1H), 6.57(dt,J=17.9 Hz, 6.4 Hz, 1H), 5.50(d,J=17.9 Hz, 1H), 4.38(t,J=7.1 Hz, 1H), 4.15(qd,J=7.1 Hz, 5.0 Hz, 2H), 2.84(t,J=6.8 Hz, 2H), 1.24(s, 12H), 1.18(t,J=7.1 Hz, 3H);13C NMRδ: 193.04, 169.02, 149.11, 137.90, 136.54, 131.86, 130.41, 127.32, 123.24, 83.38, 61.86, 53.38, 34.56, 24.88, 14.12; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C20H26BBrO5Na{[M+Na]+}459.0949, found 459.0955。

3e: 微黃色黏稠液體,收率70%；1H NMR(CDCl3)δ: 7.61(d,J=1.0 Hz, 1H), 7.32～7.28(m, 1H), 6.61～6.55(m, 2H), 5.50(d,J=17.9 Hz, 1H), 4.23(t,J=7.3 Hz, 1H), 4.16(q,J=7.1 Hz, 2H), 2.87～2.80(m, 2H), 1.24(s, 12H), 1.19(t,J=7.1 Hz, 3H);13C NMRδ: 183.12, 169.08, 151.96, 149.30, 147.12, 118.72, 112.72, 83.32, 61.68, 53.48, 34.16, 24.88, 14.16; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C18H25BO6Na{[M+Na]+}371.1636, found 371.1643。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成

(1) 烯基硼酸酯逆合成分析

從烯基硼酸酯結(jié)構(gòu)分析,其結(jié)構(gòu)中的C—B鍵可以通過端炔與硼酸酯的硼氫化反應來構(gòu)建,而活潑亞甲基上的側(cè)鏈則可通過親核取代反應引入。因此,擬通過容易獲得的氧化吲哚、3-溴丙炔與頻哪醇硼烷的反應來構(gòu)建含有氧化吲哚取代的烯基硼酸酯類化合物(Scheme 2)。

Scheme 3

Scheme 4

在此基礎上,設計了兩種合成路線。合成路線1通過在適當堿的作用下,首先在氧化吲哚3-位引入炔丙基側(cè)鏈；然后再通過與合適的硼試劑發(fā)生端炔硼氫化反應而獲得目標分子。合成路線2的策略為,首先將3-溴丙炔側(cè)鏈轉(zhuǎn)變成烯基硼酸酯側(cè)鏈；然后在堿的作用下,在氧化吲哚3-位引入烯基硼酸酯側(cè)鏈,從而獲得目標化合物。

(2) 合成路線實施

根據(jù)合成路線1,選用正丁基鋰作為堿,在-40 ℃下,成功地在氧化吲哚3-位引入炔丙基側(cè)鏈,并獲得80%的分離收率。隨后,對端炔的硼氫化反應進行了一系列嘗試。當選用二溴硼烷二甲硫醚作為硼試劑時,反應原料5大量存在,只分離得到少量HBr對端炔的加成產(chǎn)物。隨后,嘗試了兒茶酚硼烷作為硼氫化試劑,遺憾的是,反應未能進行。接下來,在氫氯二茂鋯的催化下,嘗試了5與頻哪醇硼烷的反應,反應依然沒有進行。實驗結(jié)果表明,可能由于氧化吲哚剛性骨架的影響,端炔5不能發(fā)生硼氫化加成反應(Scheme 3)。

根據(jù)合成路線2,在氫氯二茂鋯催化作用下,對3-溴丙炔進行硼氫化加成反應,以82%的分離收率獲得3-溴丙烯基頻哪醇硼烷1；然后在以正丁基鋰作為堿,-40 ℃下,能夠順利地將烯基硼酸酯側(cè)鏈連接在氧化吲哚3-位,以76%的分離收率獲得目標分子(Scheme 4)。

在合成路線2的指導下,嘗試了不同取代氧化吲哚與3-溴丙烯基頻哪醇硼烷1的反應,均能有效合成目標分子。同時,以氫化鈉為堿,可實現(xiàn)β-酮酸酯與3-溴丙烯基頻哪醇硼烷1的反應,合成含有β-酮酸酯取代的烯基硼酸酯類化合物。

綜上,先將3-溴丙炔轉(zhuǎn)變成3-溴丙烯基硼酸酯側(cè)鏈1,然后針對不同活潑亞甲基化合物的活性差異,選用不同堿,能實現(xiàn)多種含活潑次甲基的烯基硼酸酯類化合物的合成。

通過3-溴丙炔硼氫化加成反應,合成了3-溴丙烯基頻哪醇硼烷中間體；然后在堿的作用下與氧化吲哚或β-酮酸酯進行親核取代反應合成了9個結(jié)構(gòu)新穎的含活潑亞甲基的烯基硼酸酯化合物,收率65%～89%。該類化合物可進一步作為有機合成子用于新型串聯(lián)反應的開發(fā)。