萬長(zhǎng)桂 陶一蕾

江西省九江市第三人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，江西九江 332000

先兆流產(chǎn)指妊娠周期女性出現(xiàn)突發(fā)腹痛、陰道流血的癥狀，經(jīng)婦科常規(guī)檢查可見子宮大小與停經(jīng)周期基本吻合，宮頸口處于正常妊娠的關(guān)閉狀態(tài)，沒有胚胎組織排出，經(jīng)過保胎干預(yù)后方可繼續(xù)妊娠。 隨著時(shí)代的發(fā)展以及現(xiàn)代女性思想的變化，孕婦平均生產(chǎn)年齡增高，先兆流產(chǎn)已經(jīng)成為妊娠期最為常見的并發(fā)癥之一，目前已經(jīng)成為了內(nèi)分泌異常的研究難點(diǎn)。 相關(guān)數(shù)據(jù)顯示[1-4]，先兆流產(chǎn)的發(fā)生率為15%～40%，其中以黃體功能不全引起的先兆流產(chǎn)發(fā)生率最高，流產(chǎn)率可達(dá)30%。研究認(rèn)為黃體功能不全會(huì)導(dǎo)致孕激素水平降低，從而誘發(fā)先兆流產(chǎn)，給妊娠婦女身心健康及家庭帶來較大的打擊[5]。 黃體酮作為天然孕激素，是有效、安全的外源性孕酮（progesterone，P）補(bǔ)充劑，能改善子宮內(nèi)膜受容性，有效刺激胚胎淋巴細(xì)胞增殖，緩解子宮收縮痙攣癥狀，為孕卵著床提供所需營(yíng)養(yǎng)，從而改善孕婦的妊娠結(jié)局，達(dá)到預(yù)防或降低流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的目的[6]。 本研究探討黃體酮輔治因黃體功能不全致先兆流產(chǎn)對(duì)P 及預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年2 月至 2020 年2 月九江市第三人民醫(yī)院收治的58 例因黃體功能不全致先兆流產(chǎn)患者作為研究對(duì)象，按照信封密封方法將其分為觀察組與對(duì)照組，每組各29 例。對(duì)照組患者年齡22～34 歲，平均（27.65±2.62）歲；孕齡 7～15 周，平均（11.58±0.85）周；妊娠情況：初產(chǎn)婦17 例，經(jīng)產(chǎn)婦12 例。觀察組患者年齡 22～37 歲，平均（28.12±2.54）歲；孕齡 7～16 周，平均（11.62±0.82）周；妊娠情況：初產(chǎn)婦 18 例，經(jīng)產(chǎn)婦 11例。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。 本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。 入組患者知情本研究，且閱讀知情同意書后自愿簽署。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者臨床診斷及表現(xiàn)符合《流產(chǎn)基礎(chǔ)與臨床》[7]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；②患者血清 P＜48 mmol/L、血清 β-人絨毛膜促性腺激素（β-human chorionic gonadotropin，β-hCG）水平上升減少；③患者經(jīng)影像學(xué)檢查觀察胚胎及孕囊與孕齡有較高的一致性。 排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并糖尿病、高血壓等慢性疾病者；②對(duì)本研究藥物過敏者；③發(fā)生全身性疾病、機(jī)體免疫功能障礙者；④由于碰撞、摔倒等因素引起先兆流產(chǎn)者；⑤不具備基本溝通能力或依從性較差者。

1.2 方法

對(duì)照組患者采用口服黃體酮（上海新誼康捷藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：011201，規(guī)格：50 mg/粒）治療，2粒/次，2 次/d，分早晚服用。 觀察組患者采用經(jīng)肌內(nèi)注射黃體酮注射液（浙江仙琚制藥股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：081205，規(guī)格：1 ml:20 mg），每日注射治療 1次，每次劑量控制為20 mg，叮囑患者注意臥床休息。 全部患者均連續(xù)治療10 d。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組患者的療效、P、β-hCG、P 誘導(dǎo)的封閉因子（progesterone induced blocking factor，PIBF）、血清細(xì)胞因子水平及保胎成功率。①療效。參照《婦產(chǎn)科學(xué)》中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[8]，治療后，患者自覺無不適感，活動(dòng)或靜息時(shí)陰道無不規(guī)則流血情況，檢測(cè)胎心搏動(dòng)恢復(fù)正常提示為治愈；出血次數(shù)大幅度減少，偶爾有感覺腹部疼痛，檢測(cè)胎心搏動(dòng)情況良好表示顯效；患者輕微活動(dòng)后伴有少量陰道出血，但次數(shù)減少，經(jīng)檢查顯示無陽性體征出現(xiàn)表示治療有效；未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)為治療無效。總有效率=（治愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。 ②P、β-hCG 水平比較。 患者在空腹?fàn)顟B(tài)抽取靜脈血4 ml，經(jīng)酶聯(lián)免疫吸附法（enzyme linked immunosorbent，ELISA）檢測(cè) β-hCG 含量；利用電化學(xué)發(fā)光免疫檢測(cè)（electrochemiluminescence immunoassay，ECLIA）P 水平。③PIBF 水平及保胎成功率。PIBF 水平采用ELISA 法檢測(cè)， 試紙購自美國(guó)SANTA CRUZ 公司，檢測(cè)操作按照試劑盒說明書實(shí)施。保胎成功率指標(biāo)應(yīng)符合陰道流血停止，腹痛腰痛消失；B 超提示胎兒存活，妊娠囊大小與停經(jīng)天數(shù)相符，可繼續(xù)妊娠。④血清細(xì)胞因子水平。 包括γ 干擾素（interferon-γ，IFN-γ）、白細(xì)胞介素-4（interleukin-4，IL-4）、白細(xì)胞介素-8（interleukin-8，IL-8）及調(diào)節(jié)蛋白因子（regulated upon activation normal T cell expressed and secreted factor，RANTES），其中 RANTES 經(jīng)電化學(xué)發(fā)光全自動(dòng)免疫分析儀檢測(cè)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析， 計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效的比較

兩組患者的臨床總有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表 1）。

表1 兩組患者臨床療效的比較[n（%）]

2.2 兩組患者治療前后P、β-hCG 及PIBF 水平的比較

治療前， 兩組患者的 P、β-hCG、PIBF 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的P、β-hCG、PIBF 水平均高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，觀察組患者的 P、β-hCG、PIBF 水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表 2）。

表2 兩組患者治療前后P、β-hCG 及 PIBF 水平的比較（）

表2 兩組患者治療前后P、β-hCG 及 PIBF 水平的比較（）

組別 P（pmol/L） β-hCG（mU/ml） PIBF（mmol/L）觀察組（n=29）治療前治療后t 值P 值對(duì)照組（n=29）治療前治療后t 值P 值17.50±1.53 40.25±4.28 26.954 0.000 2061.54±120.02 17658.45±208.65 348.939 0.000 308.65±12.64 506.45±20.58 44.104 0.000 t 治療前組間比較值P 治療前組間比較值t 治療后組間比較值P 治療后組間比較值17.62±1.45 38.02±3.85 26.703 0.000 0.307 0.760 2.086 0.042 2055.36±116.58 17523.58.±191.25 371.902 0.000 0.199 0.843 2.566 0.013 310.28±12.85 495.56±18.95 43.578 0.000 0.487 0.628 2.096 0.041

2.3 兩組患者保胎成功率的比較

觀察組患者的保胎成功率為93.10%（27/29），對(duì)照組為86.21%（25/29），兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.4 兩組患者治療前后血清細(xì)胞因子水平的比較

治療前，兩組患者的 IFN-γ、IL-4、IL-8、RANTES水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的 IFN-γ 水平低于治療前，IL-4、IL-8、RANTES 水平高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，觀察組患者的 IFN-γ 水平低于對(duì)照組，IL-4、IL-8、RANTES水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表 3）。

表3 兩組患者治療前后血清細(xì)胞因子水平的比較（）

表3 兩組患者治療前后血清細(xì)胞因子水平的比較（）

組別 IFN-γ（ng/L）RANTES（ng/L）IL-4（pg/ml）IL-8（pg/ml）觀察組（n=29）治療前治療后t 值P 值對(duì)照組（n=29）治療前治療后t 值P 值349.45±22.58 264.58±18.65 15.606 0.000 228.65±18.66 399.56±24.58 29.824 0.000 56.85±5.42 62.58±6.54 3.631 0.001 316.58±21.85 500.25±25.85 29.222 0.000 t 治療前組間比較值P 治療前組間比較值t 治療后組間比較值P 治療后組間比較值358.68±21.58 278.65±20.15 14.500 0.000 1.591 0.117 2.243 0.008 231.25±18.65 385.65±21.47 29.237 0.000 0.531 0.598 2.295 0.026 55.85±5.46 58.88±5.52 2.102 0.040 0.700 0.487 2.328 0.024 320.58±20.84 482.65±24.85 26.911 0.000 0.713 0.479 2.643 0.012

3 討論

導(dǎo)致流產(chǎn)的因素較多且復(fù)雜，目前根據(jù)臨床實(shí)踐已知[9-12]，主要是由環(huán)境、感染、免疫或是母體年齡等原因的影響。臨床上根據(jù)妊娠終止時(shí)間可將流產(chǎn)劃分為兩類，一類是早期流產(chǎn)，一類是晚期流產(chǎn)，而早期流產(chǎn)在臨床上更為常見。 妊娠婦女黃體功能較低時(shí)，P分泌水平也會(huì)有所降低，使母體對(duì)胎兒的免疫應(yīng)答敏感度增強(qiáng)，進(jìn)而影響胚胎著床、發(fā)育，繼而發(fā)生先兆流產(chǎn)或流產(chǎn)。目前臨床針對(duì)因黃體功能不全引起的先兆流產(chǎn)通常會(huì)給予黃體酮治療，積極提升患者的保胎成功率，延續(xù)妊娠。 黃體酮最早是從動(dòng)物卵巢黃體內(nèi)部取出，目前主要為人工合成，同樣具備抑制子宮收縮與降低子宮肌活動(dòng)的能力， 使得子宮處于安靜狀態(tài)，保持良好的妊娠狀態(tài)[13-15]。

本研究結(jié)果顯示， 兩組患者的臨床總有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組患者的P、β-hCG 水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 臨床已證實(shí)[16-18]，黃體酮治療因黃體功能不全致先兆流產(chǎn)患者的效果明顯。黃體酮可以有效促使孕產(chǎn)婦乳房發(fā)育，對(duì)產(chǎn)后哺乳有積極影響。 絨毛膜促性腺激素由α 與β 二聚體的糖蛋白組成，由胚胎的滋養(yǎng)層分泌而成，該激素水平較低，不利于繼續(xù)妊娠[19]。黃體酮是一種有效的保胎藥， 以往臨床主要通過肌肉注射黃體酮治療該類患者， 但隨著臨床研究的深入發(fā)現(xiàn)，口服黃體酮方式更為簡(jiǎn)便，且能獲取同樣的效果。 本研究結(jié)果還顯示，治療后，觀察組患者的PIBF 水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者的保胎成功率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組患者的 IFN-γ水平低于對(duì)照組，IL-4、IL-8、RANTES 水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 有研究顯示[20]，P、P 受體結(jié)合誘導(dǎo)T 淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，是成功妊娠的關(guān)鍵，能預(yù)防胚胎受到母體免疫系統(tǒng)的影響。 口服黃體酮積極調(diào)節(jié)孕激素與受體結(jié)合，從而有效提升PIBF 水平，改善母胎界面免疫環(huán)境，促使T 淋巴細(xì)胞免疫恢復(fù)，提高免疫耐受能力，保護(hù)胚胎在子宮內(nèi)正常發(fā)育。

綜上所述，口服黃體酮輔治因黃體功能不全致先兆流產(chǎn)對(duì)P 及預(yù)后有積極影響， 保持足夠的P 水平，維持妊娠所需，可有效提高保胎成功率。