伍秋寧，孫家琛，盧祎，林緒濤，范德軍，胡民輝，李初俊

中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院消化內(nèi)鏡科 廣東廣州 510655

結(jié)直腸癌是危害國(guó)人健康的主要癌癥之一，在我國(guó)常見癌癥中位列第三，最新數(shù)據(jù)顯示2015年結(jié)直腸癌發(fā)病率占全部新發(fā)惡性腫瘤的9.87%，其死亡率則占全部惡性腫瘤的8.01%[1]。但是，大部分早期結(jié)直腸癌患者行早期治療后均顯示預(yù)后良好，五年生存率超過(guò)90%，且部分患者僅需要進(jìn)行內(nèi)鏡下治療即可獲得根治。另一方面，結(jié)直腸癌基本遵循腺瘤—腺癌的病變進(jìn)展模式。早期結(jié)直腸癌及癌前病變基本以息肉的形態(tài)在結(jié)腸鏡檢查中得以發(fā)現(xiàn)。因此在結(jié)直腸癌篩查基礎(chǔ)上，正確應(yīng)用內(nèi)鏡治療早期結(jié)直腸癌及癌前病變，是減少患者及社會(huì)負(fù)擔(dān)、改善患者生活質(zhì)量的重要手段。

參考多部國(guó)內(nèi)指南及國(guó)際衛(wèi)生組織（WHO）病理分類標(biāo)準(zhǔn)，國(guó)內(nèi)就早期結(jié)直腸癌及癌前病變的定義已達(dá)成基本共識(shí)，即癌細(xì)胞穿透結(jié)直腸黏膜肌層浸潤(rùn)至黏膜下層，但未累及固有肌層，為早期結(jié)直腸癌（pT1期）。結(jié)直腸腺瘤、鋸齒狀息肉及息肉病（腺瘤性息肉病及非腺瘤性息肉?。?、炎性腸?。╥n?flammatory bowel disease，IBD）相關(guān)異型增生均屬于結(jié)直腸癌前病變。腺瘤中形態(tài)或結(jié)構(gòu)有異型傾向的稱為上皮內(nèi)瘤變，其中低級(jí)別腺瘤、低級(jí)別異型增生統(tǒng)稱為低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變，重度異型增生及沒(méi)有穿透黏膜肌層的癌稱為高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變，包括原位癌和局限于黏膜層、但有固有層浸潤(rùn)的黏膜內(nèi)癌[2-5]。

隨著內(nèi)鏡器械和技術(shù)的發(fā)展，內(nèi)鏡下息肉切除的基本方法主要包括冷活檢鉗鉗除術(shù)（cold forceps polypectomy，CFP）、熱活檢鉗鉗除術(shù)（hot forceps polypectomy，HFP）、冷圈套器息肉切除術(shù)（cold snare polypectomy，CSP）、熱圈套器息肉切除術(shù)（hot snare polypectomy，HSP）、內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（endoscopic mucosal resection，EMR）和內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù) （endoscopic submucosal dissection，ESD）。本文就EMR和ESD在早期結(jié)直腸癌及癌前病變治療中的應(yīng)用，圍繞切除方式的選擇、內(nèi)鏡切除新技術(shù)等進(jìn)行述評(píng)。

1 EMR和ESD

EMR在圈套器息肉切除術(shù)的基礎(chǔ)上發(fā)展而來(lái)，操作難度較低，學(xué)習(xí)曲線較短。它通過(guò)注射針向病灶的黏膜下層注射液體，使病變隆起、遠(yuǎn)離固有肌層，再使用圈套器電切除病灶。對(duì)于大塊黏膜病變，EMR有時(shí)難達(dá)到整塊切除，甚至有惡變者，其病變邊緣無(wú)法評(píng)估，容易出現(xiàn)腫瘤組織殘留，這時(shí)候ESD應(yīng)運(yùn)而生。ESD操作包括：在標(biāo)記的病變周圍行黏膜下注射使病變隆起，沿病變周圍切開黏膜，暴露黏膜下層，并在病變下方逐步進(jìn)行黏膜下剝離，最終剝離沒(méi)有尺寸限制的完整標(biāo)本。但ESD操作難度大，學(xué)習(xí)曲線較長(zhǎng)。

EMR和ESD對(duì)于早期結(jié)直腸癌及癌前病變的治療均具有確切的療效及較高的安全性，一旦出現(xiàn)非治愈性切除的情況，還可以通過(guò)追加內(nèi)鏡切除或外科手術(shù)作為補(bǔ)充治療。一項(xiàng)納入50篇原始研究的Meta分析評(píng)價(jià)了直徑>20 mm的結(jié)腸息肉采用內(nèi)鏡切除的治療效果，首次切除成功率為92%，僅有8%的息肉因?yàn)榉侵斡郧谐芳雍罄m(xù)手術(shù)治療，內(nèi)鏡并發(fā)癥中穿孔發(fā)生率為1.5%，出血發(fā)生率為6.5%，中位隨訪時(shí)間約2年，隨訪過(guò)程中13.8%的病例出現(xiàn)復(fù)發(fā)，其中0.3%為浸潤(rùn)性癌，內(nèi)鏡治療總體成功率為90.3%，死亡率為0.08%[6]。說(shuō)明恰當(dāng)?shù)剡x擇內(nèi)鏡切除術(shù)可以避免90%以上的外科手術(shù)治療，且嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率比較低。即便隨訪過(guò)程中出現(xiàn)復(fù)發(fā)，僅小部分進(jìn)展為癌，大部分仍可再次采用內(nèi)鏡切除作為補(bǔ)充治療。

2 內(nèi)鏡切除方法選擇的主要依據(jù)

內(nèi)鏡切除早期結(jié)直腸癌及癌前病變的效果無(wú)可否認(rèn)。然而鉗除術(shù)、圈套器息肉切除術(shù)、EMR和ESD操作難度、操作時(shí)長(zhǎng)、治療成本、學(xué)習(xí)曲線均依次遞增，早期結(jié)直腸癌及癌前病變?cè)谛螒B(tài)、大小、數(shù)量、部位卻具有不同特點(diǎn)，如何選擇最恰當(dāng)?shù)膬?nèi)鏡切除方法，既滿足經(jīng)濟(jì)學(xué)效益，又能盡可能遵循整塊切除（en-bloc）的原則，還要保證安全性，盡可能避免嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生，是每位內(nèi)鏡醫(yī)師所面臨的重要考驗(yàn)。

2.1 息肉的基本參數(shù)

首先，息肉的基本參數(shù)（如大小、形態(tài)、部位）是選擇內(nèi)鏡切除方法的主要依據(jù)之一。英國(guó)一項(xiàng)研究最早提出了對(duì)息肉的大小（size）、形態(tài)（morphology）、部位（site）和操作抵達(dá)難度（ac?cess）進(jìn)行分級(jí)的概念，即通過(guò)SMSA評(píng)分來(lái)評(píng)估EMR的成功率和安全性。他們研究了共計(jì)220枚直徑>20 mm的息肉，發(fā)現(xiàn)SMSA Ⅱ～Ⅲ級(jí)息肉切除成功率為97.5%，SMSA Ⅳ級(jí)息肉切除成功率僅87.5%，其中病灶大小和部位是發(fā)生并發(fā)癥的獨(dú)立影響因素，即內(nèi)鏡切除術(shù)的并發(fā)癥發(fā)生率會(huì)受到SMSA分級(jí)的影響[7]。2015年英國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)發(fā)布《大型無(wú)蒂結(jié)直腸息肉診療指南》，建議用SMSA評(píng)分來(lái)評(píng)估較大非隆起型息肉的內(nèi)鏡切除難度[8]。該分級(jí)的臨床實(shí)踐意義在另一項(xiàng)包含2 675名患者的研究中也得到進(jìn)一步證實(shí)，研究發(fā)現(xiàn)在直徑>20 mm的側(cè)向發(fā)育型息肉中，EMR切除失敗率為4.6%并可通過(guò)SMSA分級(jí)來(lái)預(yù)測(cè)，SMSA Ⅱ/Ⅲ級(jí)息肉的術(shù)中術(shù)后出血率及術(shù)后復(fù)發(fā)率均顯著低于SMSA Ⅳ級(jí)息肉[9]。這些研究均說(shuō)明對(duì)于直徑>20 mm的息肉，可用SMSA分級(jí)評(píng)估操作難度（見表1），從而對(duì)術(shù)前知情同意、術(shù)中密切監(jiān)測(cè)及術(shù)后密切隨訪提供參考標(biāo)準(zhǔn)，還可據(jù)此更改更高效的治療方式如ESD、外科手術(shù)等。

表1 息肉切除難度評(píng)分

對(duì)于直徑<20 mm的息肉，鉗除術(shù)、圈套器切除術(shù)和EMR的選擇很大程度取決于內(nèi)鏡醫(yī)師的偏好。一項(xiàng)納入125枚直徑10～25 mm息肉比較EMR與HSP完整切除率的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究顯示，EMR對(duì)于直徑<19 mm的息肉即達(dá)到90%的完整切除率，但HSP對(duì)直徑<14 mm的息肉才能達(dá)到90%的完整切除率[10]。但另一項(xiàng)納入382枚直徑5～9 mm息肉比較EMR與HSP完整切除率的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究顯示，HSP與EMR的完整切除率分別為88.4%和92.8%，兩者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.2）；雖然HSP術(shù)中即時(shí)出血率較EMR高，但兩者臨床嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率和組織回收率均無(wú)明顯差別；在多因素回歸分析中，僅病理類型是兩種方法非完整切除的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，其中鋸齒狀腺瘤/息肉或增生性息肉的非完整切除概率是普通腺瘤性息肉的近3倍[11]。另一項(xiàng)比較直徑6～9 mm息肉切除效率的前瞻性臨床試驗(yàn)顯示，腺瘤性息肉中CSP的非完整切除率高于EMR，因此在直徑<10 mm的息肉中EMR比CSP更有優(yōu)勢(shì)[12]。至于鉗除術(shù)和圈套器切除術(shù)的比較，一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)顯示，CSP和CFP對(duì)直徑<4 mm腺瘤的完整切除率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但對(duì)于直徑5～7 mm的腺瘤性息肉，CSP具有更高的完整切除率[13]。然而以上對(duì)直徑<20 mm的息肉行內(nèi)鏡切除的研究只關(guān)注了息肉大小對(duì)完整切除率的影響，忽略了息肉形態(tài)、部位對(duì)切除方式選擇的重要性，因此仍需開展更多深入的對(duì)比研究進(jìn)一步探討有關(guān)問(wèn)題。

2.2 一次性整塊切除

能否實(shí)現(xiàn)一次性整塊切除（en-bloc）是內(nèi)鏡切除方法選擇的另一個(gè)重要依據(jù)。在EMR中，通過(guò)分片而非整塊完成內(nèi)鏡切除的治療方式稱為內(nèi)鏡下黏膜分片切除術(shù)（endoscopic piecemeal mucosal resec?tion，EPMR）。分片切除的缺點(diǎn)在于增加病理評(píng)估難度，分片越多，越難評(píng)估病灶的邊緣是否實(shí)現(xiàn)完全切除，從而很難評(píng)判是否達(dá)成治愈性切除，是否需要追加后續(xù)治療，進(jìn)而耽誤治療時(shí)機(jī)。既往研究表明，分片切除的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)在14%～20%[14]，遠(yuǎn)高于en-bloc。Belderbos等[15]的Meta分析顯示，分片切除是EMR術(shù)后復(fù)發(fā)的唯一獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，內(nèi)鏡醫(yī)師應(yīng)充分了解圈套器的型號(hào)特點(diǎn)，盡量避免分片切除病灶。此外，有研究報(bào)道直徑>20 mm側(cè)向發(fā)育型息肉EMR術(shù)后應(yīng)用圈套器頭端熱燒灼創(chuàng)面邊緣，術(shù)后初次隨訪復(fù)發(fā)率為5.2%，較僅行EMR術(shù)的對(duì)照組（21.0%）顯著降低[16]。因此，對(duì)于切除較大息肉或EPMR后，輔助熱燒灼創(chuàng)面邊緣不失為降低復(fù)發(fā)率的一種補(bǔ)救措施。相比EMR，ESD具有更高的en-bloc率，但手術(shù)并發(fā)癥多[17]，對(duì)內(nèi)鏡醫(yī)師操作水平要求也更高[18]。

3 內(nèi)鏡切除新技術(shù)

為了在整塊切除的基礎(chǔ)上降低手術(shù)難度、減少并發(fā)癥，在EMR和ESD基礎(chǔ)上，一些內(nèi)鏡治療的輔助手段及改良術(shù)式逐步得到推廣。

3.1 水下內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（ underwater EMR,UEMR）

傳統(tǒng)EMR（conventional EMR，CEMR）利用氣體（空氣或二氧化碳）充盈腸腔，即便有黏膜下注射液體形成“水墊”來(lái)隔絕熱傳導(dǎo)損傷，仍有穿孔、電凝綜合征等并發(fā)癥的報(bào)道。UEMR則是利用水充盈腸腔，使得病灶在浮力作用下遠(yuǎn)離固有層，無(wú)需行黏膜下注射液體即可實(shí)現(xiàn)電圈套完整切除，該術(shù)式設(shè)計(jì)初衷在于減少并發(fā)癥的發(fā)生。然而，一項(xiàng)Meta分析統(tǒng)計(jì)了7篇CEMR和UEMR的對(duì)比研究，發(fā)現(xiàn)對(duì)于直徑>20 mm的結(jié)直腸息肉，UEMR擁有比CEMR更高的en-bloc率和更低的復(fù)發(fā)率，兩者在術(shù)后出血或穿孔的發(fā)生率方面反而沒(méi)有明顯的差異[19]。在直徑10～20 mm的鋸齒狀息肉中，UEMR同樣具有更高的R0切除率和完整切除率[20]。UEMR想要成為主流技術(shù)還缺乏足夠的研究證據(jù)支持，尤其是在減少并發(fā)癥方面。由于UEMR無(wú)需進(jìn)行黏膜下注射，對(duì)于黏膜下纖維化嚴(yán)重?zé)o法實(shí)現(xiàn)黏膜下注射的病灶，UEMR或許能成為替代選擇之一。UEMR和CEMR操作示意圖見圖1。

圖1 UEMR和CEMR操作示意圖（圖片引用自參考文獻(xiàn)[20]）

3.2 電刀輔助圈套切除術(shù)

混合ESD（hybrid ESD）、預(yù)切開EMR（precut EMR）統(tǒng)稱電刀輔助圈套切除術(shù)（knife assist?ed snared resection，KAR），即在病變周圍行黏膜下注射使病變隆起后，沿病變周圍切開黏膜，伴或不伴有黏膜下層的剝離，最終應(yīng)用圈套器完整圈套切除病變的方法。該方法降低了ESD操作難度且節(jié)省了操作時(shí)間。Bae等[21]發(fā)現(xiàn)，對(duì)于直徑>20 mm的病變，混合ESD的平均操作時(shí)間為27.4 min，較傳統(tǒng)ESD的40.6 min顯著縮短，且完整切除率和并發(fā)癥發(fā)生率無(wú)明顯差異，其中5例無(wú)法完成傳統(tǒng)ESD的病灶有4例可改用混合ESD達(dá)到完整切除。另外，對(duì)于直徑>20 mm伴有黏膜下纖維化的病變，KAR有效、安全，且具有較低的復(fù)發(fā)率（16%）[22]。Lee等[23]比較了EMR、預(yù)切開EMR和ESD對(duì)于直徑>20 mm息肉的切除效率，發(fā)現(xiàn)en-bloc率分別為32.9%（EMR）、59.4%（預(yù)切開EMR）和87.6%（ESD），穿孔率分別為2.9%（預(yù)切開EMR）和8%（ESD），復(fù)發(fā)率分別為25.9%（EMR）、3.2%（預(yù)切開EMR）和0.8%（ESD）。該研究雖不是隨機(jī)對(duì)照研究，仍說(shuō)明了預(yù)切開EMR的en-bloc效果優(yōu)于EMR，次于ESD。關(guān)于EMR、KAR、ESD的療效比較研究仍缺乏足夠的隨機(jī)臨床對(duì)比試驗(yàn)，值得進(jìn)一步關(guān)注與探討。

3.3 牽引技術(shù)

結(jié)腸ESD操作難度大，并發(fā)癥多，很大程度在于剝離過(guò)程中黏膜下層暴露困難，因此促成發(fā)展了多種牽引輔助技術(shù)，包括：夾子—黏膜瓣法（clipflap method）[24]、夾子—線牽引法（clip-thread traction method）[25]和“S-O”夾牽引法（S-O clip method）[26]等，這些牽引輔助技術(shù)均在ESD治療中起到暴露視野更充分、縮短手術(shù)時(shí)間的作用。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究比較了傳統(tǒng)ESD和夾子—線牽引輔助ESD（traction-as?sisted colorectal ESD using a clip and thread，TACESD）的臨床療效，研究結(jié)果顯示，TAC-ESD可以縮短手術(shù)時(shí)間，傳統(tǒng)ESD組的手術(shù)時(shí)間為70 min，TAC-ESD組手術(shù)時(shí)間縮短至40 min[27]。TAC-ESD是利用夾子將線固定在病灶一角，通過(guò)牽引線對(duì)病灶起到提拉作用，從而更好地暴露病灶下方的黏膜下層。TAC-ESD操作示意圖見圖2。

圖2 TAC-ESD操作示意圖（圖片引用自參考文獻(xiàn)[27]）

3.4 口袋法ESD

口袋法（pocket-creation method，PCM）最早于2014年由Hayashi等[28]提出，它的主要特點(diǎn)是先作一個(gè)較小的黏膜切開，從黏膜切開處建立一個(gè)較大的黏膜下層口袋，然后在內(nèi)鏡頭端裝上小口徑透明帽，在口袋中利用重力作用逐步完成黏膜下層的剝離至病灶的邊緣，最終完成病灶的完整切除。該操作設(shè)計(jì)的目的與牽引輔助法類似，都是為了實(shí)現(xiàn)充分的視野暴露。一項(xiàng)納入5個(gè)研究的Meta分析比較了PCM-ESD和傳統(tǒng)ESD的臨床療效，結(jié)果顯示PCM-ESD與傳統(tǒng)ESD的R0切除率、en-bloc率和并發(fā)癥發(fā)生率分別為93.5%vs.78.1%、99.8%vs.92.8%、4.4%vs.6.6%，且PCM-ESD操作時(shí)間更短，剝離速度更快[29]，充分顯示了口袋法的優(yōu)越性。PCM-ESD操作示意圖見圖3。

圖3 PCM-ESD操作示意圖（圖片引用自參考文獻(xiàn)[29]）

綜上所述，EMR和ESD仍是大部分早期結(jié)直腸癌及癌前病變的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，切除成功率高且具有可接受的并發(fā)癥發(fā)生率。為了提高切除成功率、降低復(fù)發(fā)率，應(yīng)根據(jù)病變的大小、形態(tài)、部位等，本著en-bloc的原則，選擇最恰當(dāng)?shù)膬?nèi)鏡切除方法，盡量避免分片切除。此外隨著內(nèi)鏡技術(shù)的創(chuàng)新與發(fā)展，在EMR和ESD基礎(chǔ)上，內(nèi)鏡治療輔助手段越來(lái)越豐富，也越來(lái)越完善，從而提高了EMR和ESD的有效率和安全性，進(jìn)而為降低結(jié)直腸腫瘤的死亡率、提高患者生活質(zhì)量提供保障。盡管內(nèi)鏡治療能治愈大部分的早期結(jié)直腸癌及癌前病變，仍應(yīng)當(dāng)做好對(duì)患者的隨訪宣教，方能真正達(dá)到預(yù)防結(jié)直腸癌的目的。

利益沖突聲明 全體作者均聲明不存在與本文相關(guān)的利益沖突。