白慧敏 張雨薇 孟姝 劉程程

口腔疾病研究國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 國(guó)家口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院牙周病科 成都610041

牙周炎是由牙菌斑生物膜和宿主免疫炎癥反應(yīng)之間相互作用失衡，引發(fā)的牙周支持組織的慢性炎癥性疾病。在健康狀態(tài)下，炎癥具有自限性，炎癥會(huì)及時(shí)消退，減輕組織損傷并重建組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)。牙周炎在一定程度上是牙周支持組織炎癥消退的失敗[1]。炎癥消退是一個(gè)由特異性促炎癥消退介 質(zhì)（specialized pro-resolving mediator，SPM）調(diào)控的主動(dòng)的程序化過(guò)程。炎性細(xì)胞凋亡在炎癥消退過(guò)程中起著重要作用。SPM可減少中性粒細(xì)胞（polymorphonuclear leukocyte，PMN）浸潤(rùn)，誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬能力，促進(jìn)細(xì)菌清除和組織再生，緩解疼痛?，F(xiàn)有研究通過(guò)實(shí)驗(yàn)性牙周炎動(dòng)物模型，已初步證實(shí)SPM在牙周炎癥消退中的作用，SPM有望成為牙周炎防治的輔助方式。本文就SPM的分類、作用機(jī)制及其在牙周組織炎癥和修復(fù)過(guò)程中作用的研究進(jìn)展作一綜述，以期對(duì)牙周炎癥機(jī)制的研究和牙周炎防治新策略提供幫助。

1 炎癥的發(fā)生和消退

炎癥是機(jī)體應(yīng)對(duì)微生物入侵或損傷的重要防御機(jī)制，以毛細(xì)血管擴(kuò)張、通透性增強(qiáng)、血流量增加、白細(xì)胞募集和組織水腫為特征。微生物入侵機(jī)體后，病原體相關(guān)分子模式（pathogen associated molecular pattern，PAMP）與細(xì)胞膜或細(xì)胞器膜表面的模式識(shí)別受體（pattern recognition receptors，PRR）結(jié)合，激活靶細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1β和IL-6等多種細(xì)胞因子、趨化因子和促炎脂質(zhì)介質(zhì)的合成和分泌。這些促炎因子可誘導(dǎo)白細(xì)胞募集，進(jìn)一步激活宿主的免疫反應(yīng)。

在理想情況下，炎癥反應(yīng)具有自限性，其消退對(duì)受損組織的結(jié)構(gòu)和功能恢復(fù)至關(guān)重要。炎癥的消退并不是炎癥反應(yīng)的被動(dòng)終止，而是一種組織水平上的“程序化消退方案”，是由SPM介導(dǎo)的主動(dòng)且高度受控制的生化過(guò)程。1）在急性炎癥消退階段，基質(zhì)細(xì)胞、實(shí)質(zhì)細(xì)胞（如上皮細(xì)胞）及白細(xì)胞（單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和Treg細(xì)胞等）相互作用生成SPM、抗炎細(xì)胞因子和模式識(shí)別受體抑制劑等；2）促炎因子被分解代謝；3）白細(xì)胞的進(jìn)一步募集被抑制；4）炎性表型的單核/巨噬細(xì)胞受到清除；5）促炎消退表型的單核/巨噬細(xì)胞則發(fā)揮吞噬作用清除細(xì)胞碎片，特別是凋亡細(xì)胞；6）受損組織進(jìn)一步恢復(fù)到炎癥前的平衡狀態(tài)，急性炎癥才得以完全消退[2-4]。這種自限性的炎癥反應(yīng)是一種生理性保護(hù)機(jī)制，有利于受損組織的結(jié)構(gòu)和功能恢復(fù)。而不受控制或未及時(shí)消退的炎癥則會(huì)加劇組織損傷，引起慢性炎癥性疾病或自身免疫性疾病，如牙周炎、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病和代謝綜合征等。

牙周組織的健康受齦下菌斑生物膜、宿主來(lái)源的促炎和促炎癥消退因子以及多種局部和全身危險(xiǎn)因素的影響[5]。牙周炎是由各因素之間作用失衡，引發(fā)的牙周支持組織的慢性炎癥性疾病。關(guān)鍵致病菌定植，可以激發(fā)牙周組織多種防御機(jī)制。例如，牙齦卟啉單胞菌（Porphyromonas gingivalis，P.gingivalis）的脂多糖（lipopolysaccharides，LPS）可激活多種細(xì)胞產(chǎn)生致炎細(xì)胞因子、基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloprotein，MMP）和活性氧（reactiveoxygen species，ROS）等炎性介質(zhì)，引起組織內(nèi)的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)；中性粒細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞遷移進(jìn)入炎癥部位，吞噬細(xì)菌并將其殺滅。在牙周炎癥消退過(guò)程中，白細(xì)胞提供重要抗炎信號(hào)，生成SPM等促炎癥消退因子，有效調(diào)節(jié)細(xì)菌生物膜及環(huán)境，包括抑制或消除病原體，維持局部穩(wěn)態(tài)，參與干細(xì)胞增殖分化，激活成纖維細(xì)胞和成骨細(xì)胞，促進(jìn)膠原合成，恢復(fù)上皮結(jié)構(gòu)，誘導(dǎo)再生性骨愈合，從而促進(jìn)牙周組織的再生和重建[6]。因此，SPM對(duì)牙周炎癥消退具有重要作用。

2 特異性促炎癥消退介質(zhì)與牙周炎

SPM是由歐米茄3和歐米茄6多不飽和脂肪酸經(jīng)環(huán)氧化酶（cyclooxygenase，COX）、脂氧合酶（lipoxygenase，LO）、細(xì)胞色素P450（cytochrome P450，CYP450）等一系列酶促反應(yīng)代謝產(chǎn)生的脂類物質(zhì)。目前已知的SPM主要包括消退素（resolvin，Rv）、脂氧素（lipoxin，LX）、巨噬細(xì)胞促炎癥消退介質(zhì)（macrophage mediators in resolving inflammation，MaR）以及組織再生中的共軛（conjugated in tissue regeneration，CTR）SPM等。SPM主要由中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞合成，血小板、上皮細(xì)胞等也可以產(chǎn)生SPM。研究[7-8]表明，SPM可與不同的G蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptors，GPR）包 括GPR18、GPR32和GPR37等結(jié)合，進(jìn)而1）抑制中性粒細(xì)胞過(guò)度浸潤(rùn)及其介導(dǎo)的組織損傷；2）促進(jìn)巨噬細(xì)胞M2樣極化，加速傷口愈合；3）增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬作用，逆轉(zhuǎn)微生物失調(diào)；4）調(diào)節(jié)toll樣受體4（toll-like receptor 4，TLR4）/髓 樣 分 化 因 子88（myeloid differentiationfactor 88，MyD88）/核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）、TNF-α/巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-2（macrophage inflammatory protein-2，MIP-2）/MMP-9等信號(hào)通路，緩解疼痛，促進(jìn)組織再生。傳統(tǒng)的抗炎藥物如環(huán)氧合酶抑制劑，通過(guò)非特異性地阻斷機(jī)體代謝途徑來(lái)抑制炎癥，而SPM屬于受體激動(dòng)劑，可特異性結(jié)合炎癥中活躍的受體，主動(dòng)發(fā)出炎癥終止信號(hào)，促進(jìn)消退炎癥，且不會(huì)增加疾病的易感性[9]。

2.1 消退素

消退素是歐米茄3多不飽和脂肪酸的代謝產(chǎn)物，根據(jù)來(lái)源可分為D系列（resolvin D，RvD）、E系列（resolvin E，RvE）和T系列（resolvin T，RvT）。D系列以二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid，DHA）為前體，經(jīng)COX-2催化合成RvD1～6；E系列以二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid，EPA）為前體，經(jīng)COX-2催化產(chǎn)生18R-HEPE和18S-HETE，并進(jìn)一步由5-LO代謝生成RvE1～3，EPA經(jīng)15-LOX和5-LOX依次催化合成RvE4[10]；與E系列相似，T系列也經(jīng)COX-2和5-LO催化產(chǎn)生RvT1～4，但以二十二碳五烯酸（docosapentaenoic acid，n-3DPA）為底物，也稱為RvDn-3DPA[11]。消退素的下游受體主要包括：GPR18、GPR32、甲?；氖荏w2（formly peptide receptor 2，F(xiàn)PR2）/脂氧素A4受體（lipoxin A4 receptor，ALXR）、趨化因子配體（chemerin receptor 23，ChemR23）受體和白三烯B4受體（leukotriene B4receptor，BLT1）[12]。不同的消退素通過(guò)特異性地激活相應(yīng)的受體調(diào)控下游信號(hào)通路，促進(jìn)炎癥消退，具體見(jiàn)表1。

表1 消退素及相應(yīng)受體Tab 1 Resolvins and their corresponding receptors

研究[20]表明，3個(gè)系列的消退素均有利于牙周組織炎癥消退和組織修復(fù)。RvD可降低NF-κB受體活化因子配體/骨保護(hù)素（receptor activator nuclear factor-κB ligand/osteoprotegerin，RANKL/OPG）比值，以預(yù)防實(shí)驗(yàn)性牙周炎小鼠的牙槽骨喪失，并可劑量依賴性地增加牙周膜細(xì)胞（periodontal ligament cells,PDLCs）的遷移和增殖能力[21]。RvD還可增強(qiáng)巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)菌清除作用[22]，并增強(qiáng)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cells，Treg）的產(chǎn)生和功能[23-24]。RvD1與其中間體17-HDHA還可增加B細(xì)胞免疫球蛋白IgG和IgM的生成來(lái)影響適應(yīng)性免疫[25]。此外，Maekawa等[26]發(fā)現(xiàn)RvD1可逆轉(zhuǎn)IL-17對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)育調(diào)節(jié)基因座-1（developmental endothelial locus 1，Del-1）的抑制作用，從而限制PMN向牙齦組織的募集。

RvE在牙周炎癥消退中的作用也已經(jīng)得到了初步證實(shí)。體外研究[27]發(fā)現(xiàn)，RvE1可通過(guò)調(diào)控PDLCs，影響炎癥微環(huán)境中IL-1β、IL-6和IL-8的表達(dá)水平，減輕疼痛，并可抑制痛覺(jué)過(guò)敏[28]。RvE1還具有修復(fù)牙周炎患者巨噬細(xì)胞吞噬作用的潛能。1 nM RvE1即可修復(fù)局限性侵襲性牙周炎（localized aggressive periodontitis，LAP）患者巨噬細(xì)胞受損的吞噬功能至健康水平[29]。在動(dòng)物模型中，RvE1可促進(jìn)牙周局部炎癥消退，緩解牙槽骨吸收，并促進(jìn)骨再生[30]。Lee等[31]通過(guò)大鼠牙周炎模型也證實(shí)，局部應(yīng)用RvE1可逆轉(zhuǎn)炎癥反應(yīng)基因，如趨化因子C-C基序配體3（chemokine C-C motif ligand 3，CCL3）、趨化因子C-X-C基序配體1（chemokine C-X-Cmotif ligand1，CXCL1）、CXCL2、IL1B、IL18BP、MMP-3、MMP-10、MMP-13等的表達(dá)，促進(jìn)炎癥消退。此外，RvE1還可抑制PMN中ROS的合成[32-33]。以上研究均提示，RvE1在牙周炎的防治中具有很大的應(yīng)用潛能。但RvE1促進(jìn)牙周組織再生的機(jī)制，及其與其他牙周組織再生材料的協(xié)同作用尚不明確，亟待進(jìn)一步研究。

與RvD和RvE相似的是，RvT也可明顯減少PMN浸潤(rùn)，并降低IL-6的表達(dá)，還可以增強(qiáng)巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)菌清除作用[34]。但是，RvT在牙周組織炎癥中的作用尚不明確。

2.2 脂氧素（lipoxin，LX）

LX由花生四烯酸（arachidonic acid，AA）衍生而來(lái)，具有典型的三羥基四共軛雙鍵結(jié)構(gòu)，主要包括LXA4、LXB4及阿司匹林誘導(dǎo)性脂氧素（aspirin-triggered lipoxins，ATL）。LX具有3個(gè)主要合成途徑：1）在黏膜組織（如胃腸道、氣道和口腔中），AA通過(guò)15-LO、5-LO催化生成LXA4和LXB4；2）在血管中，AA可分別經(jīng)5-LO和12-LO催化生成LXA4和LXB4；3）阿司匹林不可逆地乙?；疌OX-2，AA經(jīng)乙酰化的COX-2催化生成中間體15R-HETE，再由5-LO迅速轉(zhuǎn)化為15-epi-LXA4和15-epi-LXB4，其15C的羥基為R構(gòu)象，稱為ATL[35]。ATL也可促進(jìn)炎癥消退，且相比天然LX具有更高的穩(wěn)定性和生物活性[36]。除了促進(jìn)ATL的合成，阿司匹林還可通過(guò)乙酰化COX-2阻斷前列腺素的合成，從而發(fā)揮消炎作用。

研究[37-38]表明，LX可與FPR2/ALXR結(jié)合，充當(dāng)內(nèi)源性“炎癥終止信號(hào)”，從而抑制PMN與內(nèi)皮細(xì)胞或上皮細(xì)胞間的黏附、抑制其跨膜運(yùn)動(dòng)及趨化，并明顯增強(qiáng)牙周膜干細(xì)胞（periodontal ligament stem cells，PDLSCs）的增殖和遷移能力。Serhan等[39]發(fā)現(xiàn)，在過(guò)表達(dá)15-LO的轉(zhuǎn)基因兔外周血PMN中LX的生成增加，且在絲線結(jié)扎結(jié)合局部接種P.gingivalis誘導(dǎo)牙周炎后，轉(zhuǎn)基因兔相比非轉(zhuǎn)基因兔，牙槽骨丟失和局部炎癥明顯減少；在非轉(zhuǎn)基因兔的牙周炎模型中局部應(yīng)用ATLa，6周后發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組相比對(duì)照組牙槽骨丟失和炎癥浸潤(rùn)都有明顯降低。在小鼠背部氣囊模型中局部注射LX或ATLa可通過(guò)減少PMN浸潤(rùn)及炎性因子前列腺素E2的產(chǎn)生進(jìn)而調(diào)控炎癥過(guò)程[40]。Ali等[7]在體外模型中發(fā)現(xiàn)，LXA4可通過(guò)調(diào)控大腸桿菌LPS攻擊的PDLCs中促炎和抗炎細(xì)胞因子的表達(dá)抑制炎癥過(guò)程，這一過(guò)程與細(xì)胞內(nèi)TLR4/MyD88/NF-kB信號(hào)通路被抑制有關(guān)。LXA4還可逆轉(zhuǎn)炎癥狀態(tài)下PDLCs對(duì)破骨細(xì)胞的誘導(dǎo)增強(qiáng)作用，對(duì)牙槽骨吸收具有一定的保護(hù)作用[41]。

LX也可作用于巨噬細(xì)胞，增強(qiáng)其吞噬能力。Mitchell等[42]在大鼠腹膜炎模型的腹膜內(nèi)注射LXA4或15-epi-LXB4和15(R/S)-甲基-LXA4后推注示蹤探針標(biāo)記的凋亡人PMN，發(fā)現(xiàn)單核/巨噬細(xì)胞對(duì)PMN的吞噬作用明顯增強(qiáng)，提示LX和LX穩(wěn)定類似物在體內(nèi)可促進(jìn)單核/巨噬細(xì)胞對(duì)凋亡PMN的吞噬作用。LXA4也可抑制P.gingivalis的LPS誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞炎癥中炎癥小體和炎性標(biāo)志物的激活[43]。因此，LX具有促進(jìn)PDLSCs增殖、遷移及增強(qiáng)單核/巨噬細(xì)胞吞噬的作用，有利于牙周炎癥的消退和組織修復(fù)。

2.3 保護(hù)素

DHA在PMN、巨噬細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞中代謝生成17-HDHA，并進(jìn)一步由15-LO催化生成保護(hù)素D1（protectin D1，PD1），在神經(jīng)系統(tǒng)中產(chǎn)生時(shí)稱為神經(jīng)保護(hù)素D1（neuroprotectin D1，NPD1）。17-HDHA經(jīng)阿司匹林乙酰化的COX-2催化生成PD1的順?lè)串悩?gòu)體AT-PD1，PD1還可異構(gòu)化生成其同分異構(gòu)體保護(hù)素DX（protectin DX，PDX）[44-45]。此外，n-3DPA也可作為底物經(jīng)酶促反應(yīng)生成PD1n-3和PD2n-3[8]。

研究[46]證實(shí)，PD1和PDX均可抑制炎癥過(guò)程中的PMN浸潤(rùn)。體外研究發(fā)現(xiàn)，10 nmol·L-1的PD1減弱了PMN遷移約50%。而在小鼠腹膜炎模型中，PD1可減少炎癥開(kāi)始后的PMN浸潤(rùn)＞90%，且該作用可與RvE1疊加。PDX可通過(guò)抑制TNF-α/MIP-2-MMP9信號(hào)通路限制中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)[8]。PD1和PDX還可作用于巨噬細(xì)胞增強(qiáng)其吞噬作用，抑制促炎細(xì)胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α的釋放，從而緩解炎性疼痛，促進(jìn)炎癥消退[8]。而保護(hù)素與牙周炎的關(guān)系，尤其是AT-PD1和n-3系列保護(hù)素的作用仍有待進(jìn)一步探究。

2.4 MaR

MaR最初在人巨噬細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，包括以DHA為底物合成的MaR1和MaR2，以及n-3DPA為底物的MaR1n-3、MaR2n-3和MaR3n-3。DHA由12-LO催化產(chǎn)生13s，14s環(huán)氧化物中間體，并進(jìn)一步在15-LO催化下生成MaR1，在可溶性環(huán)氧化物水解酶（soluble epoxide hydrolase，sEH）作用下生成MaR2[47-49]。

MaR1可激活富含亮氨酸重復(fù)序列的G蛋白偶聯(lián)受體（leucine rich repeat containing G proteincoupled receptor 6，LGR6），繼而引發(fā)第二信號(hào)cAMP和阻抗變化，抑制細(xì)胞內(nèi)黏附分子1（intercellular cell adhesion molecule 1，ICAM-1）上調(diào)和CXCL1途徑，從而抑制PMN沿IL-8濃度梯度的遷移，減弱ROS生成[50-51]。在小鼠腹膜炎模型中，MaR2也表現(xiàn)出與MaR1相當(dāng)?shù)南拗芇MN浸潤(rùn)作用[52]。

MaR1和MaR2可增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬作用，促進(jìn)巨噬細(xì)胞M2型極化，且MaR1相較MaR2更有效[52]。MaR1孵育可明顯增加巨噬細(xì)胞甘露糖受體C1的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)巨噬細(xì)胞M2型極化。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也表明，在大鼠拔牙窩中局部應(yīng)用MaR1可有效加速拔牙窩愈合，減少牙槽骨吸收，增加M2樣巨噬細(xì)胞表面標(biāo)志物CD206的相對(duì)表達(dá)[53]。此外，MaR1前體對(duì)巨噬細(xì)胞M2型極化也具有促進(jìn)作用，而M2型相比M1型巨噬細(xì)胞可生成更多MaR1[34]，這種正反饋調(diào)節(jié)機(jī)制也值得進(jìn)一步探究。

在炎癥因子IL-1β和TNF-α刺激的hPDLSC模型中，MaR1和RvE1可防止炎癥引起的細(xì)胞多能性降低，恢復(fù)牙周膜樣細(xì)胞表型標(biāo)志物的表達(dá)，以及細(xì)胞增殖和遷移能力，提高成骨活性[54]。MaR1還可增加Treg細(xì)胞水平，降低Th17細(xì)胞水平從而調(diào)節(jié)Treg/Th17平衡，影響適應(yīng)性免疫[23]；降低急性結(jié)腸炎中LPS刺激引起的炎性細(xì)胞因子如IL-1β、IL-6、TNF-α、干擾素（interferon，INF）-γ的分泌[23]；抑制TLR4/MAPK/NF-κB途徑來(lái)發(fā)揮抗炎作用，并激活核因子E2相關(guān)因子2（nuclear factor erythroid-2 related factor 2，Nrf2）抗 氧 化途徑[55]。

綜上，MaR1和MaR2均具有抑制PMN浸潤(rùn)和增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬的作用。MaR1也被證實(shí)可促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2型極化，并參與調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫及抑制炎性因子的產(chǎn)生；同時(shí)，過(guò)量ROS與宿主抗氧化狀態(tài)的降低在牙周炎的發(fā)病機(jī)制和進(jìn)展中起核心作用，MaR1可通過(guò)減弱ROS生成、激活Nrf2途徑介導(dǎo)抗氧化作用，在牙周炎炎癥消退過(guò)程中具有一定潛力。目前對(duì)于MaR2和MaRn-3的研究有限，仍需要進(jìn)一步研究探索其生物學(xué)作用及相關(guān)機(jī)制。

2.5 組織再生中的共軛SPM

組織再生中的共軛SPM以DHA為底物合成，包括MaRs CTR（MCTR）1～3、Rvs CTR（RCTR）1～3和保護(hù)素CTR（protectin CTR，PCTR）1～3[56-57]。

MCTR可劑量依賴性地增加人巨噬細(xì)胞對(duì)凋亡PMN和大腸桿菌的吞噬作用，并可促進(jìn)渦蟲(chóng)模型中的組織再生[56]。Dalli等[58]對(duì)小鼠進(jìn)行迷走神經(jīng)切斷術(shù)以延遲大腸桿菌感染性炎癥的消退；而給予PCTR1可顯著降低中性粒細(xì)胞募集，逆轉(zhuǎn)巨噬細(xì)胞標(biāo)志物的改變，上調(diào)巨噬細(xì)胞的吞噬作用，并將消退間隔從36 h縮短至22 h，提示PCTR可恢復(fù)巨噬細(xì)胞功能，促進(jìn)小鼠內(nèi)細(xì)菌感染性炎癥的消退。作為一類新發(fā)現(xiàn)的SPM，CTR對(duì)應(yīng)受體及其生物學(xué)機(jī)制亟待研究。

2.6 SPM前體

脂溶性脂肪酸作為SPM生成的底物，滲透能力強(qiáng)，可被黏膜迅速吸收達(dá)到較高濃度。Rosenstein等[59]發(fā)現(xiàn)，在通過(guò)不刷牙進(jìn)行人牙齦炎誘導(dǎo)的過(guò)程中，局部應(yīng)用含歐米茄6脂肪酸的漱口水可明顯改善牙齦炎癥和牙周袋探診深度。除了局部應(yīng)用，膳食補(bǔ)充脂肪酸也可緩解實(shí)驗(yàn)性牙周炎大鼠的牙槽骨吸收[60]。在慢性牙周炎患者中使用歐米茄3多不飽和脂肪酸+阿司匹林作為牙周潔刮治的輔助手段，唾液中RANKL、MMP-8水平顯著降低，牙周袋探診深度、附著喪失水平顯著降低，PD＜4 mm位點(diǎn)數(shù)明顯增加[61]。Castro Dos Santos等[62]發(fā)現(xiàn)，在中重度牙周炎伴Ⅱ型糖尿病患者中，使用機(jī)械療法去除齦下菌斑生物膜后，使用歐米茄3不飽和脂肪酸+阿司匹林作為宿主調(diào)節(jié)療法，平均附著喪失水平、探診后出血、糖化血紅蛋白數(shù)值相較于僅接受牙周清創(chuàng)術(shù)組均有降低，提示這個(gè)療法可能有助于控制牙周炎癥和血糖水平。

3 SPM應(yīng)用于牙周病治療的問(wèn)題及應(yīng)對(duì)策略

控制炎癥和促進(jìn)再生是牙周病治療的終極目標(biāo)。現(xiàn)有的研究表明，SPM不僅可促進(jìn)牙周炎癥消退，還有利于組織修復(fù)和再生，在牙周病治療中具有極大的應(yīng)用潛能。然而，SPM的穩(wěn)定性仍有待提高。一方面，部分SPM在體內(nèi)易被迅速轉(zhuǎn)化失活。另一方面，目前大多數(shù)試驗(yàn)將SPM溶解于乙醇，并懸浮在磷酸緩沖鹽溶液中應(yīng)用，此種處理方式并不能使SPM達(dá)到最佳穩(wěn)定性。針對(duì)SPM體內(nèi)易失活的特點(diǎn)，可將SPM設(shè)計(jì)成能夠維持其結(jié)構(gòu)完整性的穩(wěn)定類似物。例如，15(R/S)-甲基-LXA4是LXA4和15-epi-LXA4的外消旋穩(wěn)定類似物，可避免被15-羥基前列腺素脫氫酶脫氫；還可將苯基與C-16鍵結(jié)合，取代分子的ω-端，以防止脫氫和ω-端氧化；或通過(guò)將氟化物添加到苯氧基環(huán)的對(duì)位以阻止其降解，生成15-epi-16-苯氧基-對(duì)氟-LXA4穩(wěn)定類似物ATLa。這些修飾也可改善局部遞送作用，有助于其迅速向組織中分布[63]。合適的藥物載體也可以改變藥物在體內(nèi)的分布、控制藥物的釋放速度并將藥物輸送到牙周局部組織。膜脫落的囊泡（微粒）已被證明具有抗炎特性，并可用于有效輸送SPM。有學(xué)者[64]在豬實(shí)驗(yàn)性牙周炎模型中，使用微粒構(gòu)建了包含脂氧素類似物bLXA4的納米藥物，并將其局部應(yīng)用作為牙周潔刮治的輔助療法。結(jié)果表明，與單純bLXA4處理相比，bLXA4納米顆粒處理對(duì)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)的抑制作用和牙周組織再生的促進(jìn)作用更顯著。此外，水凝膠具有良好的生物相容性和生物可降解性，也是良好的藥物緩釋載體。有學(xué)者[65]將LXA4制備成熱可逆異氰基肽水凝膠，局部應(yīng)用于患有牙周炎的犬牙周組織，發(fā)現(xiàn)水凝膠藥物體外釋放時(shí)間約4 d，并可顯著降低齦下微生物負(fù)荷和IL-8水平。與LXA4溶液相比，水凝膠的局部使用也更加便利。

作為SPM，消退素、脂氧素、保護(hù)素和MaR等均具有促進(jìn)炎癥消退的作用，但保護(hù)素在牙周炎中的作用尚不清楚。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，SPM可介導(dǎo)巨噬細(xì)胞表型改變，增強(qiáng)吞噬能力，調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫細(xì)胞，抑制破骨細(xì)胞分化，增強(qiáng)成骨細(xì)胞功能，減少破骨細(xì)胞前體和成骨細(xì)胞之間的相互作用進(jìn)而抑制炎癥誘導(dǎo)的骨吸收[66]。動(dòng)物研究表明，SPM可抑制白細(xì)胞浸潤(rùn)和破骨細(xì)胞活性，預(yù)防牙槽骨吸收，促進(jìn)骨再生[67]。這提示，以SPM及其穩(wěn)定類似物、多不飽和脂肪酸為基礎(chǔ)合成具有促炎癥消退作用的藥物來(lái)控制牙周炎癥，具有廣闊的開(kāi)發(fā)應(yīng)用前景。但SPM促進(jìn)組織再生的機(jī)制，其在牙周炎癥和修復(fù)過(guò)程中的生物合成和代謝組學(xué)，需要進(jìn)一步明確。設(shè)計(jì)能在體內(nèi)維持穩(wěn)定性且具有良好生物活性的穩(wěn)定類似物，靶器官攝取不飽和脂肪酸進(jìn)而轉(zhuǎn)化為SPM的劑量關(guān)系也有待研究，以確定最佳給藥時(shí)機(jī)和劑量。不同SPM促進(jìn)牙周組織炎癥消退的效果、給藥的時(shí)機(jī)和劑量、合適的藥物載體和生物安全性也需要臨床試驗(yàn)進(jìn)行比較研究。

4 總結(jié)與展望

SPM在炎癥的消退過(guò)程中起重要作用，可通過(guò)限制中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)、促進(jìn)巨噬細(xì)胞M2型極化、增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬功能、逆轉(zhuǎn)微生物失調(diào)等作用促進(jìn)炎癥消退和組織再生。在動(dòng)物牙周炎模型中，局部應(yīng)用RvE1、ATLa或膳食補(bǔ)充歐米茄3脂肪酸可抑制白細(xì)胞浸潤(rùn)，預(yù)防牙槽骨吸收，促進(jìn)骨再生。RvE1和歐米茄3脂肪酸促進(jìn)牙周炎癥消退的作用也得到了臨床試驗(yàn)的初步證實(shí)。可見(jiàn)，SPM有望應(yīng)用于牙周炎的治療中，抑制炎性牙槽骨吸收，促進(jìn)炎癥消退和組織修復(fù)。然而，關(guān)于SPM的研究仍存在諸多問(wèn)題，亟待進(jìn)一步的基礎(chǔ)研究與臨床試驗(yàn)，明確不同SPM在牙周組織的相對(duì)積聚量、SPM與不同牙周細(xì)胞的作用受體及相關(guān)信號(hào)通路、牙周組織對(duì)SPM攝入的有效劑量及SPM的代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)等。

利益沖突聲明：作者聲明本文無(wú)利益沖突。