炎癥性腸?。↖BD）是一類免疫反應(yīng)失調(diào)所致的反復(fù)發(fā)作的慢性腸道炎癥性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎（UC）、克羅恩?。–D），多發(fā)于結(jié)腸和回腸末端。近幾十年來，IBD發(fā)病率呈明顯上升趨勢，且目前臨床上尚未找到有效根治IBD的治療方案。腸道免疫系統(tǒng)能通過多種細(xì)胞和分子機(jī)制維持腸道免疫穩(wěn)態(tài)，其紊亂可能導(dǎo)致多種炎癥和免疫性疾病乃至腫瘤的發(fā)生。深入探尋腸道免疫微環(huán)境穩(wěn)態(tài)的調(diào)控機(jī)制將為IBD等腸道免疫性疾病的防治提供新的分子標(biāo)識。作為一種重要的去泛素化酶，OTUD1可調(diào)控自身免疫性疾病、病毒和真菌感染以及腸癌發(fā)生，但其在腸道炎癥性疾病中的作用及調(diào)控機(jī)制尚不清楚。

▲去泛素化酶OTUD1抑制腸炎發(fā)生的機(jī)制示意圖

近期，中國科學(xué)院微生物研究所劉翠華團(tuán)隊(duì)與軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院張令強(qiáng)團(tuán)隊(duì)合作，發(fā)現(xiàn)去泛素化酶OTUD1能與RIPK1結(jié)合并通過去除其627位賴氨酸的K63多聚泛素化修飾，阻礙RIPK1對下游信號分子NEMO的招募及NF-κB信號通路的激活，進(jìn)而抑制腸道免疫細(xì)胞中促炎細(xì)胞因子（包括TNF-α、IL-6和IL-1β等）的產(chǎn)生及腸炎發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，葡聚糖硫酸鈉（DSS）處理可誘導(dǎo)小鼠結(jié)腸組織中OTUD1的表達(dá)升高。在OTUD1敲除小鼠中構(gòu)建DSS結(jié)腸炎模型發(fā)現(xiàn)，OTUD1敲除促進(jìn)了小鼠腸道組織中促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生和腸炎發(fā)生。同時，小鼠骨髓移植實(shí)驗(yàn)也證明髓系細(xì)胞表達(dá)的OTUD1對腸炎的抑制作用是必不可少的。進(jìn)一步的機(jī)制探尋發(fā)現(xiàn)，LPS能誘導(dǎo)OTUD1啟動子區(qū)域的低甲基化從而促進(jìn)OTUD1的高表達(dá)，之后OTUD1與RIPK1相互作用并通過去除RIPK1的627位賴氨酸的K63多聚泛素鏈，從而抑制其對NEMO的招募以及NF-κB信號通路的激活。研究還發(fā)現(xiàn)，相比于健康人群，UC患者腸道黏膜中OTUD1的表達(dá)更低，并且與UC相關(guān)的OTUD1 G403V突變體喪失了抑制RIPK1介導(dǎo)的NF-κB信號激活和腸炎發(fā)生的能力。

該研究揭示了去泛素化酶OTUD1通過去除RIPK1的K63多聚泛素鏈而抑制腸道免疫細(xì)胞中NF-κB通路介導(dǎo)的促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，進(jìn)而抑制腸炎發(fā)生的分子機(jī)制，表明以O(shè)TUD1-RIPK1信號軸為靶點(diǎn)的免疫干預(yù)可能是治療IBD的有效途徑。該研究為腸道炎癥性疾病的防治提供了潛在的干預(yù)新靶點(diǎn)。

（中國科學(xué)院微生物研究所）