崔元濤,張鵬（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院,天津 300052）

有絲分裂誘導(dǎo)基因-6（Mitogen induced gene-6，Mig-6）亦被稱為 ERRFi1、 GENE 33或RALT，定位于1P36.12-33染色體位點(diǎn)上[1-3]，是一種即刻早期反應(yīng)基因，在激素誘導(dǎo)的小鼠肝臟cDNA文庫中被首次分離、鑒定[4]。Mig-6作為一種可誘導(dǎo)骨架銜接蛋白在調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)之間相互作用以及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮重要的生物學(xué)活性。在HGF/SF、EGF等生長因子、胰島素以及如缺氧、外傷等刺激因素誘導(dǎo)下Mig-6可大量、迅速表達(dá)，通過相關(guān)的下游信號(hào)通路，發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)[5]。Mig-6蛋白由四部分已明確功能的區(qū)域組成：CRIB區(qū)、14-3-3蛋白結(jié)合區(qū)、脯氨酸豐富區(qū)以及EBR區(qū)[6]?，F(xiàn)就Mig-6在多種人類常見惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中的生物學(xué)作用及相關(guān)機(jī)制作一綜述。

1 Mig-6與非小細(xì)胞肺癌

研究發(fā)現(xiàn)在非小細(xì)胞肺癌中存在Mig-6的表達(dá)水平下降，Mig-6蛋白的表達(dá)下降和腫瘤的病理類型相關(guān)，Mig-6在肺腺癌中的表達(dá)陽性率顯著低于鱗癌；Mig-6的表達(dá)水平和肺惡性腫瘤分化程度呈正相關(guān)。為明確Mig-6在肺癌中的生物學(xué)活性，體外實(shí)驗(yàn)中下調(diào)Mig-6在肺癌細(xì)胞株中的表達(dá)可促進(jìn)細(xì)胞的增殖，提高細(xì)胞的侵襲力，在Mig-6表達(dá)水平下降的同時(shí)檢測到P-AKT、P-EGFR、P-ERK表達(dá)水平升高，提示Mig-6在肺癌中的可能是通過負(fù)向調(diào)控EGFR信號(hào)通路而發(fā)揮抑癌作用[7-8]。

非小細(xì)胞肺癌精準(zhǔn)基因靶向治療已在臨床廣泛開展并取得良好療效，在部分肺癌患者中已被推薦為一線治療方案，但仍有相當(dāng)比例的患者存在耐藥問題，基于Mig-6可能是通過負(fù)向調(diào)控EGFR信號(hào)通路而發(fā)揮抑癌生物活性，其能否對(duì)表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）起到增效效果，減少EGFRTKI耐藥的發(fā)生值得期待。Naruo Y[9]等進(jìn)行了初步研究并取得了肯定的結(jié)果，在EGFR-TKI吉非替尼耐藥的非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞中上調(diào)Mig-6的表達(dá)，細(xì)胞的生長增殖受到抑制，Mig-6在非小細(xì)胞肺癌中的臨床應(yīng)用價(jià)值值得更加深入的研究。

2 Mig-6與肝細(xì)胞癌

Mig-6在肝臟組織中高表達(dá)，然而Mig-6基因敲除的小鼠并未發(fā)生肝臟的發(fā)育異常以及肝臟的功能障礙。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示肝臟切除后即刻早期反應(yīng)基因Mig-6迅速表達(dá)發(fā)揮生物學(xué)功能，另有實(shí)驗(yàn)敲除小鼠Mig-6基因后，肝組織中EGFR表達(dá)水平明顯上調(diào)，激活了有絲分裂信號(hào)通路，抑制了細(xì)胞的增殖[10]。在細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)中分別采用過表達(dá)質(zhì)粒上調(diào)、siRNA轉(zhuǎn)染沉默肝癌細(xì)胞Mig-6的表達(dá)，檢測發(fā)現(xiàn)Mig-6能抑制肝癌細(xì)胞的增殖，促進(jìn)肝癌細(xì)胞的凋亡；該作用可能與Mig-6能增加Caspase-3的活性，同時(shí)抑制P-ERK的表達(dá)有關(guān)，作為精準(zhǔn)靶標(biāo)上調(diào)Mig-6表達(dá)可能在肝癌基因靶向治療中發(fā)揮作用[11]。

3 Mig-6與乳腺癌

研究證實(shí)EGFR作為原癌基因在乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。在乳腺癌細(xì)胞中上調(diào)EGFR的表達(dá)可導(dǎo)致乳腺癌的進(jìn)展[12]，作為EGFR負(fù)向調(diào)節(jié)因子，Mig-6基因的表達(dá)缺失預(yù)示著乳腺癌患者預(yù)后不良[13]。Mig-6有可能在乳腺癌預(yù)后評(píng)估及復(fù)發(fā)監(jiān)測中發(fā)揮重要作用。干擾RNA的實(shí)驗(yàn)方法沉默乳腺上皮細(xì)胞Mig-6的基因表達(dá)，可促進(jìn)細(xì)胞增殖，抑制乳腺癌細(xì)胞的遷移，引發(fā)乳腺癌細(xì)胞的凋亡[14]。有研究表明，在ERBB2表達(dá)水平較高的乳腺癌細(xì)胞株中，Mig-6 mRNA以及蛋白表達(dá)水平降低，在細(xì)胞中強(qiáng)制表達(dá)Mig-6可抑制細(xì)胞的有絲分裂信號(hào)傳導(dǎo)，使得ERBB2配體的功能受到影響，從而可降低赫賽汀的耐藥[15]。在乳腺癌中Mig-6除了和EGFR相結(jié)合發(fā)揮抑癌活性外，Mig-6還可通過Cdc42信號(hào)通路抑制乳腺癌細(xì)胞的遷移，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用[16]。

4 Mig-6與皮膚惡性腫瘤

在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中敲除小鼠的Mig-6基因表達(dá)，可顯著上調(diào)EGFR蛋白的表達(dá)，激活了下游的MAPK信號(hào)通路，引發(fā)表皮角質(zhì)細(xì)胞的過度增生以及皮下基質(zhì)細(xì)胞的異常分化，從而可導(dǎo)致腫瘤病損的發(fā)生。另外觀察到敲除Mig-6基因的小鼠皮膚對(duì)某些化學(xué)物質(zhì)變得異常敏感，在這些化學(xué)物質(zhì)的刺激下容易發(fā)生乳頭狀瘤和黑色素瘤等病損，應(yīng)用以吉非替尼為代表的EGFR-TKI或強(qiáng)制上調(diào)Mig-6的表達(dá)，小鼠的皮膚病損可明顯減輕甚至治愈。敲除Mig-6基因后觀察到小鼠除皮膚外其他多個(gè)組織、器官出現(xiàn)了惡性腫瘤，而針對(duì)這些惡性腫瘤應(yīng)用EGFR-TKI治療均取得了良好的效果[17]。由此可見，作為EGFR信號(hào)通路的負(fù)向調(diào)節(jié)因子Mig-6在皮膚腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程起到了非常重要的抑制作用。

5 Mig-6與子宮內(nèi)膜癌

子宮內(nèi)膜癌是最常見的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤之一，子宮內(nèi)膜上皮不典型增生被認(rèn)為是子宮內(nèi)膜癌的癌前病變。Kim T H[18]等在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用組織特異性基因敲除的方法敲除小鼠子宮中Mig-6基因的表達(dá)，觀察到小鼠子宮內(nèi)膜上皮的增生，同時(shí)子宮內(nèi)膜上皮下基質(zhì)細(xì)胞的凋亡發(fā)生了改變，可導(dǎo)致子宮內(nèi)膜上皮增生及引發(fā)雌激素誘導(dǎo)的子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生，同時(shí)發(fā)現(xiàn)Mig-6作為抑癌基因在孕激素預(yù)防子宮內(nèi)膜癌發(fā)生過程中起到重要的調(diào)節(jié)作用。Mig-6在子宮內(nèi)膜癌中發(fā)揮抑癌作用的可能機(jī)制是下調(diào)了雌激素誘導(dǎo)的凋亡抑制因子Birc1的表達(dá)以及抑制了ERK2的磷酸化水平，從而使細(xì)胞的凋亡水平下降[19]。Mig-6有可能作為精準(zhǔn)靶標(biāo)在孕激素預(yù)防及治療子宮內(nèi)膜癌中發(fā)揮重要作用。

6 Mig-6與甲狀腺癌

Ruan D T[20]等在基因轉(zhuǎn)錄水平檢測了Mig-6在甲狀腺乳頭狀癌中的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)甲狀腺乳頭狀癌中存在Mig-6mRNA的相對(duì)表達(dá)下降，其表達(dá)水平和患者的不良預(yù)后相關(guān)，Mig-6有可能預(yù)示甲狀腺乳頭狀癌的預(yù)后不良。Lin C I[21]等研究發(fā)現(xiàn)Mig-6的表達(dá)水平和甲狀腺癌腫瘤的大小呈負(fù)相關(guān)，在甲狀腺癌細(xì)胞系中沉默Mig-6的基因表達(dá)，EGFR磷酸化水平升高，NF-κB的活性下降，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)Mig-6基因啟動(dòng)子區(qū)高度甲基化是其在甲狀腺乳頭狀癌中失活的重要表觀遺傳學(xué)機(jī)制。

綜上所述，在多種人類惡性腫瘤中均觀察到了Mig-6基因表達(dá)缺失或蛋白表達(dá)下降；Mig-6可抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，增強(qiáng)細(xì)胞的侵襲力，引發(fā)細(xì)胞的凋亡，在惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用；Mig-6通過負(fù)向調(diào)節(jié)EGFR信號(hào)通路起到腫瘤抑制作用；啟動(dòng)子區(qū)高度甲基化是Mig-6基因表達(dá)失活的重要表觀遺傳學(xué)機(jī)制。Mig-6能否成為某些惡性腫瘤的早期診斷及預(yù)后標(biāo)記物，能否成為某些惡性腫瘤精準(zhǔn)治療靶點(diǎn)值得進(jìn)一步深入研究。