王保申，史堅，張靜波，駱靜武，傅群峰，高叢

非體外循環(huán)冠狀動脈旁路移植術(shù)（off-pump coronary artery bypass grafting，OPCABG）是目前臨床治療嚴重冠狀動脈病變的主要手術(shù)方式[1]，患者較易出現(xiàn)心肌缺血再灌注損傷，嚴重者預后不良，且其是低心排血量綜合征（low cardiac output syndrome，LCOS）的主要危險因素[2]。因此，降低OPCABG后早期患者心肌缺血再灌注損傷有利于改善心功能并減少心臟術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生[3]。左西孟旦是一種鈣增敏劑，可與心肌肌鈣蛋白C結(jié)合而增強肌絲對鈣的反應性，延長肌動蛋白-肌球蛋白重疊的持續(xù)時間，可在增加心肌收縮力的同時不增加細胞內(nèi)鈣離子濃度和心肌耗氧量[4-5]。左西孟旦的活性蛋白結(jié)合代謝物OR-1855或OR-1896具有良好的正性肌力作用，可通過抑制白介素（interleukin，IL）-1β、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）、細胞間黏附分子1（intercellular cell adhesion molecule 1，ICAM-1）和E選擇素表達而發(fā)揮抗炎作用，從而阻斷上述因素引起的直接或間接心肌損傷[6-7]。其次，左西孟旦可通過改善氧化平衡而起到心肌保護作用[7-8]?，F(xiàn)已有研究證實左西孟旦對改善心臟術(shù)后患者低心排血量具有良好作用[9]，但預防性應用左西孟旦對心臟術(shù)后早期患者是否具有一定的支持作用尚無定論。基于此，本研究旨在探討預防性應用左西孟旦對左心室功能障礙患者OPCABG后早期心肌功能的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取保定市第一中心醫(yī)院2019年6月至2021年6月收治的行OPCABG的左心室功能障礙患者48例。納入標準：年齡＞18歲；術(shù)前運動-靜息門控心肌斷層顯像顯示左心室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）≤50%。排除標準：（1）既往有腹膜透析或血液透析治療史者；（2）惡性腫瘤者；（3）拒絕參與本研究者。根據(jù)隨機數(shù)字表法將所有患者分為對照組16例和試驗組32例。兩組患者年齡、男性占比、糖尿病發(fā)生率、高血壓發(fā)生率、冠心病發(fā)生率、心肌梗死發(fā)生率及有手術(shù)史、吸煙史者占比比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。本研究經(jīng)保定市第一中心醫(yī)院倫理委員會審核通過（批號：[2019]005），患者及家屬對本研究知情同意。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.2 方法 患者在行OPCABG前，對照組采用標準治療，即予以口服強心、利尿劑治療。試驗組在對照組基礎上于OPCABG前24 h靜脈滴注左西孟旦注射液（山東齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字 H20100043）0.1 μg·kg-1·min-1，于24 h內(nèi)完成，劑量≥0.05 μg·kg-1·min-1，可根據(jù)血壓調(diào)整劑量，如針對收縮壓（systolic blood pressure，SBP）＜80 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）并伴有頭暈、乏力、視物模糊、心率（heart rate，HR）＞140次/min且至少持續(xù)10 min或心率較基線值增加＞25次/min中的1項及以上癥狀者可減量至 0.05 μg·kg-1·min-1，若仍不能耐受，則停藥[10]。

患者均進行OPCABG，術(shù)中采用氣管插管全身麻醉，而后行左乳內(nèi)動脈吻合于左前降支，其他血管病變則采用大隱靜脈Y型吻合或序貫吻合，盡量按前降支系統(tǒng)(中間支或?qū)侵?、回旋支系統(tǒng)(鈍緣支)、右冠狀動脈系統(tǒng)(后降支或左心室后支)的順序由近至遠進行吻合，針對遠端吻合口盡量選擇在條件好、血流量大的靶血管上，吻合口需盡量避開條件差的靶血管。所有遠端吻合采用7-0 Prolene單根線縫合技術(shù)，吻合時局部使用0.9%氯化鈉溶液沖洗以暴露吻合口，其中側(cè)側(cè)吻合采用菱形吻合(移植血管的長軸垂直于冠狀動脈切口)，端側(cè)吻合則與靶血管長軸平行。術(shù)后，患者均予以抗感染等常規(guī)處理。

1.3 觀察指標 （1）收集并比較兩組患者術(shù)前及術(shù)后48 h生命體征〔體溫（temperature，T）、HR、SBP、舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）〕、左心功能（LVEF）、實驗室檢查指標〔乳酸（lactic acid，Lac）、血肌酐（serum creatinine，Scr）、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、白細胞計數(shù)（white blood cell count，WBC）、血紅蛋白（hemoglobin，HGB）、中性粒細胞百分比（percentage of neutrophils，NEUT%）〕。（2）收集并比較兩組患者術(shù)前及術(shù)后1、6、12、48 h心肌功能指標，包括高敏肌鈣蛋白I（high sensitivity troponin I，hs-TNI）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme，CKMB）、B型腦鈉肽（B-type natriuretic peptide，BNP）。（3）記錄并比較兩組患者手術(shù)及預后情況，包括機械通氣時間、ICU停留時間、術(shù)后1周LVEF、術(shù)后并發(fā)癥〔急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）、心房顫動、LCOS〕及7 d全因死亡率，其中AKI的診斷參考KDIGO標準[11]：48 h內(nèi)Scr水平≥0.3 μmol/L或是基礎值（術(shù)前1周Scr水平）的1.5倍以上。LCOS診斷標準：SBP下降程度是術(shù)前基礎值的20%以上，且持續(xù)2 h或以上；每小時尿量＜0.5 ml/kg，且持續(xù)2 h或以上；中心靜脈壓＞1.73 kPa，且持續(xù)2 h或以上；中心體溫與體表體溫差＞5 ℃，且持續(xù)2 h或以上，表現(xiàn)為四肢發(fā)涼；心臟指數(shù)＜2.5 ml/m2。出現(xiàn)上述2項及以上情況即可診斷為LCOS[12]。

1.4 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 26.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用非參數(shù)檢驗。計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 生命體征、左心功能及實驗室檢查指標 兩組患者術(shù)前T、HR、SBP、DBP、LVEF、Lac、Scr、BUN、WBC、HGB、NEUT%及術(shù)后48 h T、HR、SBP、DBP、LVEF、Lac、Scr、BUN、HGB比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；試驗組患者術(shù)后48 h WBC、NEUT%低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者術(shù)前及術(shù)后48 h生命體征、左心功能及實驗室檢查指標比較Table 2 Comparison of vital signs and left ventricular function，indexes of laboratory examination between the two groups before operation and 48 hours after operation

2.2 心肌功能指標 試驗組患者術(shù)后1、6 h hs-TnI、CKMB、BNP水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組患者術(shù)前及術(shù)后12、48 h hs-TnI、CK-MB、BNP水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。對照組患者術(shù)后1、6、12、48 h hs-TnI、CK-MB、BNP水平分別高于本組術(shù)前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；試驗組患者術(shù)后6、12、48 h hs-TnI水平，術(shù)后1、6、12、48 h CK-MB水平，術(shù)后12、48 h BNP水平分別高于本組術(shù)前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。對照組患者術(shù)后6 h hs-TnI、CK-MB水平分別高于本組術(shù)后1 h，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；試驗組患者術(shù)后6、12 h hs-TnI水平，術(shù)后6 h CK-MB水平，術(shù)后12、48 h BNP水平分別高于本組術(shù)后1 h，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。對照組患者術(shù)后48 h CK-MB水平低于本組術(shù)后6 h，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；試驗組患者術(shù)后48 h hs-TnI水平，術(shù)后12、48 h CK-MB水平分別低于本組術(shù)后6 h，術(shù)后12、48 h BNP水平分別高于本組術(shù)后6 h，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者術(shù)前及術(shù)后不同時間段心肌功能指標比較〔M（P25，P75）〕Table 3 Comparison of myocardial function indexes before operation and at different time points after operation between the two groups

2.3 手術(shù)及預后情況 試驗組患者LCOS發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組患者機械通氣時間、ICU停留時間、術(shù)后1周LVEF及AKI發(fā)生率、心房顫動發(fā)生率、7 d全因死亡率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者手術(shù)及預后情況比較Table 4 Comparison of condition of operation and prognosis between the two groups

3 討論

研究表明，與其他正性肌力藥物相比，對低LVEF的患者輸注左西孟旦可更好地維持機體血流動力學穩(wěn)定[10，13]，而確定心臟外科手術(shù)患者左西孟旦的輸注時間至關重要。左西孟旦可明顯改善左心室心搏作功指數(shù)（left ventricular stroke work index，LVSWI），降低全身血管阻力指數(shù)（systemic vascular resistance index，SVRI）[14]。左西孟旦可導致 SVRI降低，因此負荷劑量應用左西孟旦即可能會引發(fā)低血壓，且手術(shù)過程中應用的麻醉劑也可誘導外周血管擴張，可進一步增加低血壓發(fā)生風險，故有學者建議針對失代償性心力衰竭患者不給予左西孟旦負荷劑量[15-16]。而本研究試驗組患者術(shù)前預防性應用左西孟旦時并未按照說明書給予負荷劑量，而是根據(jù)血壓進行調(diào)整，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者術(shù)中并未出現(xiàn)低血壓，證明患者對本研究的給藥方案耐受性良好。

心肌肌鈣蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）、CK-MB是調(diào)節(jié)橫紋肌收縮的重要蛋白，其評估心肌細胞損傷的靈敏度和特異度均較高[17-18]。研究表明，體外循環(huán)期間機體cTnI水平與心肌組織pH值呈負相關，且與患者預后密切相關[19-20]。心肌組織pH值可準確反映心肌缺血程度[21]，因此，術(shù)后cTnI水平可反映術(shù)中心肌缺血情況。既往研究表明，術(shù)前、術(shù)后BNP水平對心臟手術(shù)患者預后具有一定的預測價值[22-24]，即術(shù)前高BNP水平是術(shù)后肌力支持、ICU住院時間和住院死亡率的預測因子，而術(shù)后BNP水平升高與患者1年死亡率相關[25]。BNP水平升高是低LVEF患者遠期并發(fā)癥的預測因子[26]。本研究結(jié)果顯示，對照組患者術(shù)后1、6、12、48 h hs-TnI、CK-MB、BNP水平分別高于本組術(shù)前；試驗組患者術(shù)后6、12、48 h hs-TnI水平，術(shù)后1、6、12、48 h CK-MB水平，術(shù)后12、48 h BNP水平分別高于本組術(shù)前；提示心肌損傷主要發(fā)生于OPCABG后早期，分析OPCABG后患者hs-TnI水平升高可能與心肌保護不足、手術(shù)牽拉損傷及再灌注損傷有關[25]，即術(shù)中心肌損傷越嚴重，hs-TnI水平越高。研究結(jié)果表明，成年心臟手術(shù)患者術(shù)后cTnI釋放水平與中短期全因死亡率存在相關性[26-27]。另有研究表明，血清cTnI、CK-MB水平與心肌受損程度呈正相關，且與左心室功能障礙密切相關[28]。因此，術(shù)后常規(guī)心肌酶的測定有助于評估機體心肌受損程度，進而可為下一步治療方案的制定提供參考。本研究結(jié)果還顯示，試驗組患者術(shù)后1、6 h hs-TnI、CK-MB、BNP水平低于對照組，表明術(shù)前預防性應用左西孟旦可有效減輕左心室功能障礙患者術(shù)后早期心肌損傷，提示左西孟旦具有一定的心肌保護作用。此外，兩組患者術(shù)后12、48 h hs-TnI、CKMB、BNP水平比較差異無統(tǒng)計學意義，考慮與手術(shù)所致心肌水腫處于消退狀態(tài)有關，但具體原因還需進一步研究證實。

既往研究表明，左西孟旦可通過降低IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α、ICAM-1及E選擇素的表達而發(fā)揮抗炎作用[6]。本研究結(jié)果顯示，試驗組患者術(shù)后48 h WBC、NEUT%低于對照組，提示術(shù)前預防性應用左西孟旦可有效減輕左心室功能障礙患者術(shù)后炎性反應。此外，試驗組患者LCOS發(fā)生率低于對照組，分析原因為術(shù)前預防性應用左西孟旦可有效改善心肌收縮能力，降低肺動脈壓，使心臟柔軟，易于手術(shù)操作，進而可降低LCOS發(fā)生風險。一項對高危心臟病患者進行旁路移植術(shù)的研究證實，麻醉誘導后輸注左西孟旦有助于降低TnI水平并改善血流動力學[29]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，與未應用左西孟旦的主動脈內(nèi)球囊反搏術(shù)（intra-aortic balloon pump，IABP）患者相比，應用左西孟旦的患者ICU住院時間較短，且機械循環(huán)支持率較低[29]。但本研究結(jié)果顯示，兩組患者機械通氣時間、ICU停留時間、術(shù)后1周LVEF及AKI發(fā)生率、心房顫動發(fā)生率、7 d全因死亡率比較差異無統(tǒng)計學意義，可能與OPCABG的手術(shù)部位、支架植入數(shù)目及吻合時間有關。

綜上所述，術(shù)前預防性應用左西孟旦可有效減輕左心室功能障礙患者OPCABG后早期心肌損傷及炎性反應，且可降低LCOS發(fā)生風險。但本研究為單中心的病例對照研究，納入樣本量較少，且未監(jiān)測血流動力學指標，今后還需擴大樣本量、完善觀察指標、納入LVEF為20%～30%的人群進一步研究證實本結(jié)論。

作者貢獻：王保申、史堅進行文章的構(gòu)思與設計，修訂論文；王保申、張靜波進行研究的實施與可行性分析；駱靜武、傅群峰、高叢進行數(shù)據(jù)的收集、整理、分析；史堅進行結(jié)果分析與解釋；王保申撰寫論文，負責文章的質(zhì)量控制及審校，并對文章整體負責、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。