汪俊逸，徐子輝，高凌

隨著羅格列酮事件〔一項(xiàng)多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果表明，羅格列酮會(huì)增加2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）患者心力衰竭患病風(fēng)險(xiǎn)[1]〕持續(xù)發(fā)酵，2009年起所有新型藥物需提供心血管安全證明，才能獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市。在2012—2015年間，歐洲藥品管理局和美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了3種鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體2（sodium glucose cotransporter 2，SGLT2）抑制劑，其中達(dá)格列凈、卡格列凈和恩格列凈常用于治療T2DM。早期安慰劑對照研究結(jié)果表明，SGLT2抑制劑除可降低血糖外，還可一定程度降低體質(zhì)量和血壓，患者總體耐受性良好[2]。為應(yīng)對美國食品藥品監(jiān)督管理局的要求，藥品生產(chǎn)廠家對SGLT2抑制劑開展了為期多年的大規(guī)模隨機(jī)臨床對照試驗(yàn)，結(jié)果顯示，SGLT2抑制劑如達(dá)格列凈[3]、卡格列凈[4]、恩格列凈[5]不僅不會(huì)增加T2DM患者心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且被證實(shí)可改善患者心血管結(jié)局，且這種效果可能獨(dú)立于降糖療效之外，這引發(fā)了研究者們對這類藥物更多的思考。

早期研究發(fā)現(xiàn)，慢性心力衰竭與自主神經(jīng)功能障礙密切相關(guān)，而自主神經(jīng)功能障礙可采用心率變異性進(jìn)行量化，進(jìn)而有效識(shí)別高死亡風(fēng)險(xiǎn)人群[6]。最近一項(xiàng)EMBODY試驗(yàn)[7]結(jié)果表明，STLG2抑制劑可改善T2DM合并心肌梗死患者心率變異性參數(shù)。受這一試驗(yàn)結(jié)果啟發(fā)，本文結(jié)合既往文獻(xiàn)就SGLT2抑制劑和自主神經(jīng)相互作用的機(jī)制進(jìn)行綜述，從一個(gè)新的角度闡述了SGLT2抑制劑改善糖尿病患者心血管疾病預(yù)后的可能機(jī)制。

1 SGLT2抑制劑對患者心血管保護(hù)作用的可能機(jī)制

有研究表明，SGLT2抑制劑可改善患者心血管疾病預(yù)后[3，8-9]。既往研究提出了SGLT2抑制劑心血管保護(hù)作用的可能機(jī)制包括減輕體質(zhì)量、利尿、減少血漿容量、升高血細(xì)胞比容、降低血壓、增高酮體水平[10-12]；此外，其抗炎、抗氧化應(yīng)激作用也得以證實(shí)[13-16]。有研究表明，SGLT2抑制劑可通過利尿作用而降低血壓及動(dòng)脈僵硬度，進(jìn)而降低心臟負(fù)荷[17]，但后續(xù)研究認(rèn)為SLGT2抑制劑的降壓或利尿作用與其心臟保護(hù)機(jī)制并無聯(lián)系[18]?？梢奡GLT2抑制劑心臟保護(hù)機(jī)制的主流學(xué)說（利尿作用）并未得到廣泛認(rèn)可。另有研究者們在SGLT2抑制劑的臨床使用中發(fā)現(xiàn)，與傳統(tǒng)降壓藥相比，SGLT2抑制劑雖可降低T2DM患者血壓，但患者并未出現(xiàn)代償性心率增快，推測SGLT2抑制劑的利尿作用并不會(huì)激活神經(jīng)體液因子，還可能會(huì)抑制交感神經(jīng)興奮[19]。之后臨床研究逐漸將焦點(diǎn)聚集在SGLT2抑制劑與糖尿病自主神經(jīng)病變這一方向。

糖尿病自主神經(jīng)病變是糖尿病常見的微血管并發(fā)癥，是由交感神經(jīng)纖維和副交感神經(jīng)纖維損傷引起，可累及心血管、消化、泌尿生殖等多系統(tǒng)功能，患者主要臨床表現(xiàn)為直立性低血壓、腹脹、腹瀉與便秘交替出現(xiàn)、排尿困難等，其病理生理機(jī)制包括晚期糖基化終末產(chǎn)物、活性氧、促炎細(xì)胞因子過度生成等[20]。自主神經(jīng)功能障礙在糖尿病、心力衰竭患者中普遍存在，可增高患者死亡風(fēng)險(xiǎn)[21-22]。傳統(tǒng)降糖藥物治療T2DM并自主神經(jīng)病變的療效甚微[23]，而SGLT2抑制劑給糖尿病自主神經(jīng)病變患者提供了可能。

1.1 SGLT2抑制劑與自主神經(jīng)病變關(guān)系的基礎(chǔ)研究 對神經(jīng)源性高血壓（BPH/2J）小鼠使用6-羥基多巴胺進(jìn)行化學(xué)去腎神經(jīng)支配術(shù)后發(fā)現(xiàn)，小鼠腎臟SGLT2蛋白表達(dá)水平降低[24]。對行單腎切除術(shù)的25周齡糖尿病大鼠進(jìn)行腎交感神經(jīng)去除術(shù)，結(jié)果顯示，大鼠術(shù)后葡萄糖代謝和胰島素敏感性均有所改善，腎臟SGLT2蛋白表達(dá)水平降低[25]。高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠接受肝迷走神經(jīng)切斷術(shù)（手術(shù)組）或假手術(shù)，而后繼續(xù)用含有SGLT2抑制劑的高脂飲食進(jìn)行喂養(yǎng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組小鼠脂肪含量均有所減少，但假手術(shù)小鼠脂肪含量較手術(shù)組減少更多[26]，表明肝迷走神經(jīng)可能參與了SGLT2抑制劑的作用通路。去甲腎上腺素可以誘導(dǎo)人近端腎小管上皮細(xì)胞表達(dá)SGLT2蛋白，并促進(jìn)SGLT2向細(xì)胞表面移位[27]。用達(dá)格列凈喂養(yǎng)射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭模型豬9周，結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，達(dá)格列凈喂養(yǎng)組豬酪氨酸羥化酶和去甲腎上腺素水平降低[28]。上述研究均可表明自主神經(jīng)病變可影響SGLT2蛋白表達(dá)，故SGLT2抑制劑可調(diào)控自主神經(jīng)功能。

用達(dá)格列凈喂養(yǎng)C57BL/6小鼠2 h后取腦組織標(biāo)本進(jìn)行免疫組化檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)SGLT2蛋白在小鼠大腦多個(gè)區(qū)域表達(dá)，特別是自主神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控的相關(guān)區(qū)域[29]。c-Fos是一種原癌基因，其表達(dá)的蛋白被認(rèn)為是一種神經(jīng)元活動(dòng)的標(biāo)志物[30]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，相對于安慰劑組，小鼠腦干部分從端腦到尾側(cè)的自主神經(jīng)區(qū)域的c-Fos蛋白表達(dá)水平升高[31]。表明SGLT2抑制劑可以通過影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)而調(diào)控自主神經(jīng)功能。

1.2 SGLT2抑制劑與自主神經(jīng)病變的臨床研究 早期一項(xiàng)個(gè)案報(bào)道1例慢性心力衰竭并糖尿病的日本患者服用伊格列凈1年后發(fā)現(xiàn)，其體質(zhì)量減輕，腦鈉肽水平下降，但心力衰竭癥狀有所改善，間-碘苯胍心肌顯像顯示交感神經(jīng)功能較前改善[32]。EMBODY試驗(yàn)[7]選取急性心肌梗死并T2DM患者作為研究對象，隨機(jī)分為安慰劑組（口服安慰劑24周）和試驗(yàn)組（口服恩格列凈24周），結(jié)果顯示，安慰劑組患者治療前后心率變異性參數(shù)并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；試驗(yàn)組患者治療后全部竇性RR間期的標(biāo)準(zhǔn)差（standard deviation of all sinus RR intervals，SDNN）、每5 min竇性RR間期均值標(biāo)準(zhǔn)差（standard deviation of the average normal-to-normal intervals，SDANN）、相鄰NN間期差值的平方和均值的均方根（root-mean-square of successive difference of NN intervals，rMSSD）、高頻功率（high frequency power，HF）、低頻功率（low frequency power，LF）、LH/HF較治療前改善，心率震蕩明顯改善；兩組間-碘苯胍心肌顯像顯示患者交感神經(jīng)功能均有所改善。說明SGLT2抑制劑可以改善糖尿病自主神經(jīng)病變患者的自主神經(jīng)功能。

EMPA-HEART CardioLink-6隨機(jī)臨床試驗(yàn)[33]對 66例冠心病合并糖尿病患者進(jìn)行了為期6個(gè)月的隨訪，記錄口服恩格列凈（試驗(yàn)組）和安慰劑（安慰劑組）患者基線和治療后6個(gè)月的24 h動(dòng)態(tài)心電圖，結(jié)果顯示，安慰劑組患者較試驗(yàn)組SDNN、SDANN有所增加，兩組患者其他心率變異性參數(shù)并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；此外，試驗(yàn)組、安慰劑組患者組內(nèi)和組間心率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)以接受二甲雙胍單藥治療的T2DM患者為研究對象，將其隨機(jī)分為兩組，分別口服達(dá)格列凈5 mg/d或格列美脲2 mg/d持續(xù)治療4 周，滴定劑量逐漸增加至達(dá)格列凈10 mg/d或格列美脲4 mg/d并持續(xù)治療8周，之后停用2周，之后再分別接受其他藥物繼續(xù)治療12周，確保患者血糖最終維持在同一水平，結(jié)果顯示，兩組心率變異性參數(shù)及心血管自主反射試驗(yàn)結(jié)果比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[34]?？梢奡GLT2抑制劑對糖尿病患者自主神經(jīng)功能并無較大影響。上述臨床試驗(yàn)結(jié)果不一致的原因可能與納入研究對象不一致、自主神經(jīng)功能評判方法不同有關(guān)。傳統(tǒng)的心血管自主反射試驗(yàn)通過深呼吸、Valsalva動(dòng)作和姿勢改變的心率反應(yīng)時(shí)間差異來評估心血管副交感神經(jīng)功能，而心血管交感神經(jīng)功能可通過站立位血壓變化情況進(jìn)行評估，但這些方法受混雜因素的影響較大。另外，用心率變異性時(shí)域分析數(shù)據(jù)評估自主神經(jīng)功能更加精確[35]，但心率變異性參數(shù)對自主神經(jīng)功能的評估效能尚存在爭議。

綜上，SGLT2抑制劑對于自主神經(jīng)功能障礙嚴(yán)重的糖尿病患者可能更有效，但這需要更多的研究數(shù)據(jù)來進(jìn)一步證實(shí)。

2 小結(jié)

交感神經(jīng)系統(tǒng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)失衡會(huì)增加心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而交感神經(jīng)活動(dòng)主要由來自腎臟的傳入信號進(jìn)行調(diào)節(jié)，腎臟則由化學(xué)感受器和壓力感受器支配，并向大腦發(fā)送信號。由于近端小管中葡萄糖的過度重吸收參與腎傳入神經(jīng)的激活，導(dǎo)致中樞交感神經(jīng)過度激活，使心臟、血管和腎臟的傳出交感神經(jīng)流出增加，而SGLT2抑制劑可通過調(diào)節(jié)自主神經(jīng)功能改善糖尿病患者心血管疾病預(yù)后，而這種作用機(jī)制可能是通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)介導(dǎo)的。

作者貢獻(xiàn)：汪俊逸進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，文獻(xiàn)/資料的收集、整理，撰寫及修訂論文；汪俊逸、徐子輝進(jìn)行文章的可行性分析；汪俊逸、高凌負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；高凌對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。