王于強(qiáng)，周旺濤，通耀威，蔣曉芳，陳軍仿，于湘友，宋云林

急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是一種以低氧血癥和呼吸系統(tǒng)力學(xué)改變?yōu)樘卣鞯暮粑ソ呔C合征，包括高碳酸血癥、肺動(dòng)脈高壓、死腔增大和肺順應(yīng)性下降［1］。 ARDS約占重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）入院人數(shù)的10%［2］；小潮氣量通氣、高呼氣末正壓、俯臥位通氣等措施應(yīng)用后，病死率仍高達(dá)46%［3］。 傳統(tǒng)的機(jī)械通氣等措施可能不足以確保血液氧合和脫羧，甚至產(chǎn)生呼吸機(jī)相關(guān)性肺損傷等并發(fā)癥。 體外膜氧合技術(shù)（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）是搶救這類頑固性低氧血癥、無(wú)法耐受容量限制性策略的ARDS 患者的合理有效選擇［4］，可使患者的循環(huán)衰竭狀態(tài)和低氧血癥得以快速改善，為原發(fā)病的治療爭(zhēng)取機(jī)會(huì)。本研究旨在分析本院ECMO 療效與影響ECMO 治療的危險(xiǎn)因素，總結(jié)臨床經(jīng)驗(yàn)。

1 對(duì)象及方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2018 年1 月至2020年12 月新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院ICU 收治符合ECMO 上機(jī)適應(yīng)證的ARDS 患者15 例，其中男性7例，女性8 例，年齡20 ～73（49.6±16.3）歲。 ARDS診斷標(biāo)準(zhǔn)以“2012 年柏林標(biāo)準(zhǔn)”為依據(jù)。 ECMO 適應(yīng)證：①采用傳統(tǒng)治療無(wú)效（機(jī)械通氣、俯臥位通氣等），在吸純氧條件下氧合指數(shù)（PaO2／FiO2）＜100 mmHg（1 mmHg ＝0.133 kPa）超過(guò)4 h；②動(dòng)脈血pH值＜7.25 并伴有動(dòng)脈二氧化碳分壓（PaCO2）＞60 mmHg 超過(guò)6 h；③機(jī)械通氣時(shí)間＜7 d；④傳統(tǒng)機(jī)械通氣中出現(xiàn)呼吸機(jī)相關(guān)肺損傷；⑤無(wú)抗凝禁忌。ECMO 禁忌證：①終末期疾病，病理生理過(guò)程不可逆；②存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害。 本研究所有患者均簽署了ECMO 治療知情同意書，所有治療獲得患者或家屬的知情同意。

1.2 研究方法 回顧收集患者ECMO 過(guò)程中相關(guān)資料，包括：①一般情況：性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index， BMI）；②術(shù)前情況：診斷、吸煙狀況、基礎(chǔ)疾病、手術(shù)史、ECMO 前有創(chuàng)機(jī)械通氣時(shí)間、發(fā)病至應(yīng)用ECMO 時(shí)間、入院至應(yīng)用ECMO 時(shí)間等；③治療前（6 h 內(nèi)最差指標(biāo)）及治療后24 h 和ECMO 撤離前（撤離前24 h 內(nèi)）臨床資料：體溫、呼吸頻率、心率（heart rate， HR）、平均動(dòng)脈壓（MAP）、動(dòng)脈血?dú)夥治?、PaO2／ FiO2、急性生理與慢性健康狀態(tài)評(píng)分系統(tǒng)Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluationⅡ， APACHEⅡ）評(píng)分、序貫器官衰竭評(píng)估（sepsis-related organ failure assessment， SOFA）評(píng)分、血管活性肌力評(píng)分（vasoactive-inotropic score，VIS）、血常規(guī)、生化指標(biāo)、炎癥指標(biāo)以及ECMO 參數(shù)等；④ECMO 輔助并發(fā)癥情況：包括機(jī)械并發(fā)癥、機(jī)體并發(fā)癥等；⑤終點(diǎn)觀察指標(biāo)：住院時(shí)間、住ICU 時(shí)間、ECMO 是否成功撤離（成功撤離：撤機(jī)后存活時(shí)間≥24 h，24 h 內(nèi)無(wú)再次ECMO 輔助治療）［5］、生存情況等。 根據(jù)患者出院30 d 存活情況分為2 組：存活組和死亡組。

1.3 ECMO 治療 ①適應(yīng)證均由同一醫(yī)生決定，所有患者均采用靜脈-靜脈（veno-venous， V-V） ECMO 模式，置管途徑均選擇股靜脈-頸內(nèi)靜脈。 管道型號(hào)根據(jù)患者情況決定，選擇超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺置管，置管完成后利用X 光片確定管道位置，根據(jù)情況及治療效果調(diào)整管路深度。 ②ECMO 設(shè)備均采用ECMO 系統(tǒng)套件包，包括離心泵（SORIN，英國(guó)或MAQUET Rotaflow，德國(guó)）、成人型氧合器（SORIN 或MAQUET）及其ECMO 套件管道。 ③ECMO 管理：a：鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛。 所有患者均接受丙泊酚或咪達(dá)唑侖以及舒芬太尼的聯(lián)合鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛治療。 b：呼吸機(jī)采用肺保護(hù)性通氣策略，均聯(lián)合壓力控制通氣，可結(jié)合肌松劑及俯臥位（時(shí)間＞6 h）等措施。 c：抗凝管理：持續(xù)靜脈泵入肝素，監(jiān)測(cè)活化凝血時(shí)間（activated clotting time，ACT），維持160 ～220 s，監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)、出血情況，動(dòng)態(tài)調(diào)整抗凝要求。 ④血?dú)夥治霰O(jiān)測(cè)氧合器膜前、膜后以及患者動(dòng)脈血?dú)猓委熎陂g要求膜后血?dú)庋醴謮海?00 mmHg，動(dòng)脈血氧飽和度維持90%以上。 ⑤流量管理：根據(jù)患者監(jiān)測(cè)指標(biāo)來(lái)調(diào)整流量，一般維持在50～90 ml／（kg·min），膜肺的氧濃度維持80%以上。 ⑥血流動(dòng)力學(xué)：維持MAP 在60 mmHg以上，如患者出現(xiàn)循環(huán)難以維持甚至心臟驟停時(shí)，及時(shí)更改ECMO 模式為靜脈-靜脈-動(dòng)脈輔助模式（V-V-A ECMO ）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。 符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，組間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)和四分位數(shù)間距［Q（Q1，Q3）］描述，組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例（率）描述，組間比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher 精確概率檢驗(yàn)；經(jīng)Mauchy 球形假設(shè)檢驗(yàn)，數(shù)據(jù)均滿足協(xié)方差矩陣球?qū)ΨQ的多次測(cè)量數(shù)據(jù)采用重復(fù)測(cè)量的方差分析法；篩選出可能影響ECMO 預(yù)后的因素，進(jìn)行受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析。 以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者的一般資料及結(jié)局 撤機(jī)成功9 例（60%），存活為8 例（53.3%） ，ECMO 治療時(shí)間為（281.4±195.5）h，住院時(shí)間（27.1±14.4）d。 病因分為：心臟外科術(shù)后ARDS 5 例（其中冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)4 例，升主動(dòng)脈置換術(shù)1 例），其射血分?jǐn)?shù)43（40，45）%，VIS 28（10，114.5）分，其中1 例V-V ECMO 模式轉(zhuǎn)為V-V-A ECMO。 肺源性ARDS 10例（其中病毒感染4 例，衣原體感染1 例，結(jié)核感染3 例，細(xì)菌感染2 例）。

2.2 存活組和死亡組患者的基礎(chǔ)情況 年齡、性別、BMI、術(shù)前合并疾?。ǜ哐獕?、糖尿病、惡性腫瘤、腦血管意外）方面比較無(wú)明顯差異（P＞0.05），而治療前是否轉(zhuǎn)運(yùn)（院外轉(zhuǎn)運(yùn)）比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.026）。 見(jiàn)表1。

表1 ECMO 治療ARDS 患者臨床基礎(chǔ)資料（±s）

表1 ECMO 治療ARDS 患者臨床基礎(chǔ)資料（±s）

注：P 值為存活組與死亡組比較

項(xiàng)目總例數(shù)（n＝15）存活組（n ＝8）死亡組（n ＝7）P 值男性（n）7520.315年齡（歲）49.6±16.344.3±14.555.6±17.30.196體質(zhì)量指數(shù)（kg／m2）24.9±4.925.8±5.423.8±4.50.468心外手術(shù)史（n）5410.182高血壓（n）7340.619糖尿病（n）3030.077腦血管意外（n）1010.467吸煙（n）2520.315惡性腫瘤（n）1010.467心臟驟停（n）3120.446 ECMO 前轉(zhuǎn)運(yùn)（n）4040.026

2.3 兩組間ECMO 治療前、治療后24 h、撤機(jī)前臨床資料對(duì)比 存活組與死亡組ECMO 治療24 h 中性粒細(xì)胞比值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.023）；兩組撤機(jī)前MAP、PaO2、PaCO2、乳酸（Lactic acid，Lac）、中性粒細(xì)胞比值、淋巴細(xì)胞比值、血小板、C 反應(yīng)蛋白（C-reaction protein， CRP）、APACHEⅡ評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；除上述指標(biāo)外，其余數(shù)據(jù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 見(jiàn)表2。

表2 ECMO 治療兩組治療前、24 h、撤機(jī)前一般資料的比較

2.4 兩組間與不同時(shí)間點(diǎn)的數(shù)值比較 重復(fù)測(cè)量的方差分析結(jié)果示兩組Lac、白介素6（interleukin，IL-6）、SOFA 評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），其時(shí)間點(diǎn)之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；而HR、PaCO2、血紅蛋白、血小板不同時(shí)間點(diǎn)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組PaO2／FiO2、APACHEⅡ評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），不同時(shí)間點(diǎn)之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），時(shí)間和分組間存在交互作用，兩組PaO2／FiO2、APACHEⅡ評(píng)分隨時(shí)間變化趨勢(shì)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見(jiàn)表3、圖1。

圖1 ECMO 治療時(shí)PaO2／FiO2隨時(shí)間變化趨勢(shì)

表3 ECMO 治療時(shí)間與分組的效應(yīng)分析

2.5 兩組預(yù)后與并發(fā)癥比較 存活組與死亡組ECMO 輔助時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間、住院時(shí)間、ICU 滯留時(shí)間、住院費(fèi)用等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組ECMO 是否成功撤機(jī)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.001）；在并發(fā)癥方面，存活組與死亡組機(jī)械并發(fā)癥、腦梗死、氣胸、感染、四肢缺血、是否行連續(xù)腎替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）發(fā)生情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；死亡組出血發(fā)生情況多于存活組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.035）。 見(jiàn)表4。

表4 ECMO 治療患者預(yù)后與并發(fā)癥數(shù)據(jù)的比較

2.6 ROC 曲線分析 將不同時(shí)間點(diǎn)的APACHEⅡ評(píng)分繪制成ROC 曲線，結(jié)果提示：治療24 h、撤機(jī)前的APACHEⅡ評(píng)分均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療后24 h APACHEⅡ評(píng)分ROC 曲線下面積為（0.804±0.117）（95% CI：0.575 ～1.00），截?cái)嘀禐?4.5 分，其敏感度為57.1%，特異度為99.9%；撤機(jī)前APACHEⅡ評(píng)分ROC 曲線下面積為0.938（95% CI：0.807 ～1.00），截?cái)嘀禐?3.5 分，其敏感度為85.7%，特異度為87.5%。 見(jiàn)圖2。

圖2 ECMO 治療ARDS 患者不同時(shí)間點(diǎn)APACHEⅡ評(píng)分ROC 曲線

3 討 論

ARDS 是一種過(guò)度的肺部炎癥反應(yīng)，嚴(yán)重者可快速進(jìn)展為多器官功能衰竭，造成患者死亡。 ECMO作為一種治療重癥ARDS 的重要技術(shù)，隨著技術(shù)進(jìn)步不斷發(fā)展，應(yīng)用逐漸增多并且取得不錯(cuò)的效果［6-7］，可顯著降低死亡率。 然而，目前臨床上ARDS 死亡率仍較高［8］，臨床上可見(jiàn)部分重癥ARDS患者接受ECMO 治療預(yù)后不同［9］，這就需要更多研究發(fā)現(xiàn)可能影響其預(yù)后的因素，以指導(dǎo)后續(xù)的研究及治療方案；通過(guò)分析本中心ECMO 治療ARDS 前、中、后期可能影響患者存活的因素，可為臨床治療提供一定依據(jù)。

心臟外科術(shù)后因體外循環(huán)造成的系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)及肺部缺血再灌注損傷、吸煙等因素，可發(fā)生嚴(yán)重的ARDS，雖然發(fā)病率低，但死亡率極高，對(duì)這些患者應(yīng)用ECMO 治療可改善預(yù)后，本組有5 例心臟外科術(shù)后ARDS 患者應(yīng)用V-V ECMO，死亡比率占20%，研究顯示心臟手術(shù)后ARDS 患者的死亡率約為15%～80%［10］；大多數(shù)心臟外科術(shù)后ARDS 患者因合并心功能差應(yīng)用V-A ECMO，達(dá)到心肺雙重輔助功能［11-12］，但V-A ECMO 的并發(fā)癥相比V-V ECMO更多、更嚴(yán)重［13］，而本研究中5 例患者的射血分?jǐn)?shù)及VIS 評(píng)分表明其心功能較好，故應(yīng)用V-V ECMO模式，降低機(jī)械通氣壓力及增加冠狀動(dòng)脈氧供，改善心功能；當(dāng)患者后期心功能惡化或難以維持時(shí)，可轉(zhuǎn)換為V-V-A 模式，提供部分循環(huán)輔助功能。

本研究中，ECMO 治療前存活組與死亡組的主要臨床資料均無(wú)明顯差異，但死亡組轉(zhuǎn)運(yùn)例數(shù)顯著多于存活組；其主要原因可能與延誤病情、病情較重、ECMO 上機(jī)時(shí)間延長(zhǎng)相關(guān)；就地及時(shí)進(jìn)行ECMO治療，再轉(zhuǎn)運(yùn)至ECMO 中心可能會(huì)降低患者死亡率。Mikael［14］等研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)ECMO 轉(zhuǎn)運(yùn)的患者與未經(jīng)ECMO 轉(zhuǎn)運(yùn)的患者生存率相當(dāng)，且并發(fā)癥的發(fā)生無(wú)明顯差異。 由于新疆地廣人稀，醫(yī)療資源集中在三甲型醫(yī)院，本院為新疆少數(shù)率先開展ECMO 技術(shù)的醫(yī)院，目前正在建立ECMO 中心、“輪輻式”醫(yī)院網(wǎng)絡(luò)，逐漸輻射周邊地區(qū)，開展中遠(yuǎn)距離ECMO 轉(zhuǎn)運(yùn)，可能增加這類未得到及時(shí)有效救治患者的存活率。

本研究中通過(guò)比較兩組3 個(gè)時(shí)間點(diǎn)不同指標(biāo)的差異，采用重復(fù)測(cè)量的方差分析，發(fā)現(xiàn)兩組PaO2／FiO2、PaCO2、HR、APACHEⅡ評(píng)分較治療前明顯改善，這是由于V-V ECMO 通過(guò)替代肺功能，增加氧供，排除CO2作用，糾正器官缺氧、高碳酸血癥和胸腔內(nèi)壓升高，改善血流動(dòng)力學(xué)影響［15］。 而兩組血紅蛋白、血小板較治療前明顯下降，這是由于ECMO 管路與動(dòng)力泵產(chǎn)生的剪切力，嚴(yán)重消耗紅細(xì)胞與血小板等血細(xì)胞，造成其組份改變明顯，若血紅蛋白及血小板嚴(yán)重減少，提示需要輸注血制品［7］。 CRP 是一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，在感染時(shí)明顯升高，對(duì)炎癥反應(yīng)有較高的靈敏度，是反映機(jī)體各種感染和非感染性炎癥的較敏感的指標(biāo)［16］。 死亡組撤機(jī)前CRP 明顯高于存活組，提示死亡組撤機(jī)前仍存在感染，全身炎癥反應(yīng)未得到控制，兩組中各有1 例心臟術(shù)后ARDS 患者發(fā)生感染并發(fā)癥。 淋巴細(xì)胞比值減少常提示機(jī)體免疫受到抑制，當(dāng)淋巴細(xì)胞百分比持續(xù)小于20%，預(yù)示病情危重［17］，這就解釋本研究中死亡組撤機(jī)前淋巴細(xì)胞百分比顯著低于存活組的原因。其次根據(jù)圖1 所示，兩組PaO2／FiO2不同時(shí)間點(diǎn)變化趨勢(shì)差異明顯，且撤機(jī)前PaO2／FiO2明顯低于存活組，死亡組肺功能恢復(fù)不如存活組。 這些結(jié)果提示肺部感染嚴(yán)重程度、治療過(guò)程中感染控制情況以及肺自身功能恢復(fù)情況影響患者的預(yù)后。

本研究中，APACHEⅡ評(píng)分不同時(shí)間點(diǎn)間差異明顯，兩組間APACHEⅡ評(píng)分存在差異（死亡組各時(shí)間點(diǎn)均高于存活組），其時(shí)間點(diǎn)與分組的交互作用表現(xiàn)為存活組與死亡組APACHEⅡ評(píng)分隨時(shí)間變化趨勢(shì)不同，死亡組呈現(xiàn)“先降后增”趨勢(shì)，提示APACHEⅡ評(píng)分可評(píng)價(jià)ECMO 治療效果、預(yù)測(cè)死亡情況。 在臨床中，APACHEⅡ評(píng)分作為嚴(yán)重ARDS 死亡率的預(yù)測(cè)方法，具有較好的敏感度［18］。 多項(xiàng)研究［19-20］表明APACHEⅡ評(píng)分可以較好的預(yù)測(cè)ARDS 患者應(yīng)用ECMO 的死亡率。 通過(guò)ROC 曲線分析，發(fā)現(xiàn)治療后24 h、撤機(jī)前APACHEⅡ評(píng)分預(yù)測(cè)患者死亡ACU 面積大（P＜0.05），其中撤機(jī)前APACHEⅡ評(píng)分ACU面積最大；綜上表明，APCHEⅡ評(píng)分是影響ECMO患者死亡的影響因素，可通過(guò)治療24 h 以及撤機(jī)前APCHEⅡ評(píng)分預(yù)測(cè)患者死亡。

本研究中，死亡組出血并發(fā)癥明顯多于存活組，提示出血并發(fā)癥是影響患者預(yù)后的因素。 接受V-V ECMO 治療成人患者中的最常見(jiàn)的并發(fā)癥就是出血，其中17%的患者需要外科手術(shù)干預(yù)［21］。 這是由于ECMO 治療所需的肝素化以及血小板和凝血因子缺乏，高度容易出血。 這需要通過(guò)輸注血制品、纖維蛋白原等措施糾正凝血狀態(tài)［22］。 ECMO 患者的預(yù)后與ECMO 的并發(fā)癥有關(guān)，為提高ECMO 患者的生存率，應(yīng)積極預(yù)防及處理ECMO 相關(guān)并發(fā)癥。

本研究存在的不足之處：①本研究為單中心回顧性分析樣本量較少，未能做出多因素分析的結(jié)果；②本研究中存在病因?yàn)樾呐K外科術(shù)后ARDS，因病例數(shù)少，只進(jìn)行了描述，其對(duì)結(jié)果產(chǎn)生的影響不明確；③研究中有部分病例因?yàn)榻?jīng)濟(jì)原因要求放棄ECMO治療，此類病例均被認(rèn)定為死亡組，可能會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生一定影響。

綜上，ECMO 治療成人ARDS 期間、治療后24 h、撤機(jī)前APACHEⅡ評(píng)分（分別為14.5 分、13.5 分）可預(yù)測(cè)患者的預(yù)后情況；治療前是否轉(zhuǎn)運(yùn)、撤機(jī)前CRP、淋巴細(xì)胞比值、出血并發(fā)癥均可能是影響患者存活的因素；患者滿足適應(yīng)證后，應(yīng)盡早應(yīng)用ECMO，積極預(yù)防、處理并發(fā)癥的發(fā)生，可能提高患者的生存率。