陳雪芳 楊冰 張君潤(rùn) 劉潔靈盧敬翀 徐安定 朱慧麗

柯薩科夫綜合征（Korsakoff syndrome）常見(jiàn)病因是長(zhǎng)期酒精濫用，也可見(jiàn)于長(zhǎng)期腸外營(yíng)養(yǎng)、劇烈嘔吐、胃腸道術(shù)后等引起的硫胺素缺乏癥。單純皰疹病毒性腦炎也可遺留認(rèn)知和行為異常等神經(jīng)功能后遺癥，但未見(jiàn)符合Korsakoff綜合征的相關(guān)報(bào)告。現(xiàn)報(bào)告1例單純皰疹病毒性腦炎治療后臨床特征表現(xiàn)為Korsakoff綜合征的患者，以提高臨床醫(yī)師對(duì)該類疾病的早期識(shí)別和預(yù)后判斷。

1 臨床資料

患者，男，60歲，因“發(fā)熱 3 d，反應(yīng)遲鈍 1 d余”于2020年8月7日入住我院神經(jīng)內(nèi)科。入院3 d前出現(xiàn)咽痛、發(fā)熱，入院當(dāng)天出現(xiàn)反應(yīng)遲鈍、對(duì)答不切題、言語(yǔ)減少、表情呆滯，體溫39.0℃?；颊呒韧鶡o(wú)酗酒史。入院查體：神志淡漠，反應(yīng)遲鈍，對(duì)答部分切題，記憶力、定向力、計(jì)算力明顯減退，四肢肌力、肌張力正常，雙側(cè)病理征（-），腦膜刺激征（-）。腦部磁共振成像顯示雙側(cè)顳葉、海馬、島葉T2flair、DWI呈高信號(hào)（圖1 A～F）。完善腰椎穿刺術(shù)，腦脊液壓力 152 mmH20，白細(xì)胞 17×106/L，以淋巴細(xì)胞為主，紅細(xì)胞200×106/L，生化未見(jiàn)明顯異常（表 1）。腦電圖提示廣泛慢波，高度懷疑病毒性腦炎，予抗病毒阿昔洛韋10 mg/kg靜脈滴注，每日3次。3 d后患者病情加重，出現(xiàn)昏迷，應(yīng)激性潰瘍并消化道出血。入院第4天再次行腰椎穿刺術(shù)，腦脊液壓力 120 mmH20，腦脊液蛋白明顯增高（表 1），腦脊液病原學(xué)二代測(cè)序顯示單純皰疹病毒-1（herpes simplex virus-1，HSV-1）序列7774條，鑒定的病毒基因覆蓋度85.9%；腦脊液病自身免疫相關(guān)性腦炎抗體陰性。復(fù)查腦部磁共振示雙側(cè)顳葉、海馬、島葉、前額葉及左側(cè)豆?fàn)詈薚2Flair、DWI高信號(hào)影（圖 1 G～L），SWAN 序列提示雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)多發(fā)微出血病灶（圖2 A）?？紤]診斷為“單純皰疹病毒性腦炎”，予抗病毒，丙種免疫球蛋白 400 mg/（kg·d）調(diào)節(jié)機(jī)體免疫，連續(xù)5 d，及對(duì)癥支持治療。14 d后患者意識(shí)恢復(fù)至嗜睡狀態(tài)，遵囑完成睜眼、握手動(dòng)作，再次復(fù)查腦部磁共振T2Flair與前次病灶相仿 （圖1 M～O），DWI高信號(hào)消失（圖1 P～R），微出血灶較前吸收（圖2 B）。治療30 d后患者神志恢復(fù)正常，可下地步行，自發(fā)言笑，語(yǔ)言增多，近期記憶減退，于2020年9月7日出院，予鹽酸多奈哌齊片10 mg/d改善認(rèn)知治療。

圖2 入院第4天、2周頭顱MR SWAN序列影像 A：入院第4天SWAN提示雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)多發(fā)微出血；B：入院2周后復(fù)查SWAN示雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)微出血較前吸收。

表1 腰椎穿刺腦脊液檢測(cè)結(jié)果

出院3個(gè)月后回院復(fù)診，家屬訴患者有明顯短期記憶障礙和學(xué)習(xí)能力下降，無(wú)失語(yǔ)或運(yùn)動(dòng)障礙，常有虛構(gòu)、錯(cuò)構(gòu)，與人溝通交流時(shí)易將現(xiàn)實(shí)與往事混淆。近10年認(rèn)識(shí)的人或發(fā)生的事情無(wú)法回憶，10年前記憶保留，把以前的經(jīng)歷描述成剛剛發(fā)生的事情。簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）得分 18 分，定向、記憶力評(píng)分均丟失，計(jì)算力、語(yǔ)言能力評(píng)分保留；蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）得分 14分，記憶、回憶、定向力評(píng)分丟失，視空間與執(zhí)行功能、命名、語(yǔ)言評(píng)分保留。2020年11月12日再次復(fù)查腦部磁共振顯示腦萎縮，以雙側(cè)顳葉、海馬最為明顯，雙側(cè)顳葉、海馬、島葉T2flair仍有高信號(hào)影（圖1 S～U）。患者臨床表現(xiàn)符合 “Korsakoff綜合征”，治療上給予鹽酸多奈哌齊片10 mg/d,利用計(jì)算機(jī)輔助認(rèn)知訓(xùn)練系統(tǒng)對(duì)患者定向力、記憶功能進(jìn)行康復(fù)訓(xùn)練。

圖1 入院前、入院第4天、2周及3個(gè)月后頭顱MRI影像 A～C.入院前T2Flair示雙側(cè)顳葉、海馬、島葉異常高信號(hào)；D～F.入院前DWI示雙側(cè)雙側(cè)顳葉、海馬、島葉斑片狀高信號(hào)；G～I(xiàn).入院第4天T2Flair示雙側(cè)顳葉、島葉、前額葉及左側(cè)豆?fàn)詈四X回樣、斑片狀高信號(hào)；J～L.入院第4天DWI示雙側(cè)顳葉、島葉、前額葉腦回樣、斑片狀高信號(hào)；M～O.入院2周后T2flair示雙側(cè)顳葉、島葉、前額葉、豆?fàn)詈烁咝盘?hào)；P～R.入院2周后 DWI高信號(hào)消失；S～U.出院后3個(gè)月T2Flair示雙側(cè)顳葉、海馬萎縮，雙側(cè)顳葉、海馬、島葉高信號(hào)；V～X.出院后3個(gè)月DWI未見(jiàn)明顯高信號(hào)影。

2 討論

單純皰疹病毒性腦炎（herpes simplex virus encephalitis，HSE）患者中存在明顯且普遍的認(rèn)知缺陷，嚴(yán)重的記憶障礙較為常見(jiàn)，主要表現(xiàn)有順行性、逆行性遺忘，其中以順行性記憶障礙缺陷更為常見(jiàn)和嚴(yán)重，執(zhí)行功能、言語(yǔ)表達(dá)受損較輕[1-2]，而以性情改變、錯(cuò)構(gòu)、虛構(gòu)、時(shí)空定向力障礙為表現(xiàn)的Korsakoff綜合征未見(jiàn)報(bào)告。本文患者近期記憶障礙明顯，近10年的記憶廣度下降，時(shí)間及空間定位障礙，明顯的錯(cuò)構(gòu)和虛構(gòu)，但執(zhí)行功能、語(yǔ)言表達(dá)未見(jiàn)明顯受損，具有Korsakoff綜合征的臨床特征。目前，非硫胺素缺乏引起的Korsakoff綜合征未見(jiàn)報(bào)告，本報(bào)告HSV患者病灶累及雙側(cè)顳葉、海馬、島葉及基底節(jié)區(qū)，3個(gè)月后的頭顱磁共振顯示雙側(cè)顳葉、海馬明顯萎縮，提供了致Korsakoff綜合征的解剖結(jié)構(gòu)依據(jù)。

研究表明，Korsakoff綜合征中的遺忘癥通常與大腦雙側(cè)結(jié)構(gòu)受損導(dǎo)致神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的中斷引起的，尤其是顳葉內(nèi)側(cè)受損有關(guān)[3]。在一項(xiàng)神經(jīng)病理學(xué)研究中，與無(wú)飲酒的健康對(duì)照組相比，酒精依賴的Korsakoff綜合征患者海馬體積明顯減少[4]。Papez環(huán)路是一個(gè)與記憶、學(xué)習(xí)緊密相關(guān)的重要腦結(jié)構(gòu)，起始于海馬，通過(guò)達(dá)乳頭體、丘腦前核、扣帶回，再返回海馬形成的有關(guān)記憶的編碼、形成和鞏固的神經(jīng)封閉環(huán)路。任何累及雙側(cè)Papez環(huán)路上的病變破壞環(huán)路完整性，可能導(dǎo)致新記憶無(wú)法形成，甚至持久性記憶缺失[5]。海馬結(jié)構(gòu)與認(rèn)知及記憶水平之間存在著密切聯(lián)系，海馬萎縮、體積下降是認(rèn)知功能障礙的重要因素，是初期記憶衰退和癡呆的早期標(biāo)志[6]。丘腦、額葉及顳葉內(nèi)側(cè)之間相互連接提供了對(duì)記憶功能的調(diào)節(jié)作用，這些部位的病變也可能會(huì)引起Korsakoff綜合征的記憶障礙[7]。

盡早酒精戒斷及補(bǔ)充硫胺素可改善硫胺素缺乏引起Korsakoff綜合征臨床癥狀[8-9]。有病例報(bào)告乙酰膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊、非競(jìng)爭(zhēng)性N-甲基-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受體拮抗劑鹽酸美金剛可改善Korsakoff綜合征患者認(rèn)知功能評(píng)分，但多數(shù)患者仍遺留定向及記憶力障礙[10-11]。目前對(duì)Korsakoff綜合征的認(rèn)識(shí)多為病例報(bào)告，其治療方法仍需更多基礎(chǔ)及臨床研究提供理論及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

綜上所述，Korsakoff綜合征主要表現(xiàn)為嚴(yán)重記憶受損、時(shí)空定向障礙、虛構(gòu)及錯(cuò)構(gòu)，其病因除慢性酒精中毒及長(zhǎng)期腸外營(yíng)養(yǎng)、劇烈嘔吐、胃腸道術(shù)后引起硫胺素缺乏之外，臨床醫(yī)生還需警惕導(dǎo)致Papez環(huán)路完整性受損的其他病因，尤其當(dāng)病灶侵犯雙側(cè)海馬、顳葉結(jié)構(gòu)時(shí)。早期發(fā)現(xiàn)并積極給予康復(fù)鍛煉及改善認(rèn)知藥物治療可能減輕患者臨床認(rèn)知功能損害。