宮程成 郭紅 杜易珊 李婷 李琳 夏炎

過度飲酒會使飲酒者心理和軀體對酒精產生渴求和依賴，導致酒精使用障礙（alcohol use disorder，AUD）的發(fā)生[1]。而長期飲酒會影響認知功能，如記憶力下降，判斷力和執(zhí)行功能受損等[2-5]。有研究發(fā)現(xiàn)，長期飲酒導致腦內谷氨酸水平升高[6-9]。但這種谷氨酸改變經常受到患者飲酒和戒斷狀態(tài)的影響。目前關于戒斷后AUD患者的研究較多，少有研究探討持續(xù)飲酒的AUD患者認知功能改變是否與腦部谷氨酸復合代謝物 （glutamate and glutamine,Glx）水平相關。本研究應用氫質子磁共振波譜技術（proton magnetic resonance spectroscopy,1H-MRS）和認知功能量表來測定持續(xù)飲酒的AUD患者腦部Glx相對濃度和認知功能情況，并探討兩者之間的相關關系。

1 對象與方法

1.1 研究對象 AUD組來自哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院2019年6月至2020年12月招募的AUD患者。入組標準：①符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第5版》（DSM-5）關于AUD的診斷標準；②男性，年齡18～60歲，右利手；③持續(xù)飲酒，近1年無酒精戒斷史；④小學以上文化程度，或有一定的閱讀理解能力。排除標準：①共患其他重性精神障礙；②存在除酒精以外的其他物質成癮（不包括煙草成癮）；③患有軀體疾??；④有磁共振波譜檢查禁忌證；⑤近半年服用影響認知功能或谷氨酸代謝的藥物。

同期公開招募無飲酒史的健康志愿者為對照組。入組標準：①無軀體和精神疾病病史；②男性，年齡18～60歲，右利手；③不飲酒或極少飲酒（每月飲酒≤2次，每次飲酒量＜1標準杯），且近1個月未曾飲酒；④家系中無酒精和藥物成癮者；⑤小學以上文化程度，或有一定的閱讀理解能力。排除標準同AUD組。

本研究通過哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院倫理委員會審批。所有受試者簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 收集研究對象的一般資料和飲酒情況，飲酒情況包括飲酒史、平均每日飲酒量和平均每月飲酒天數(shù)。飲酒量計算使用標準杯（drink），1標準杯約10 g純酒精。純酒精含量折算方法：酒精量（g）＝飲酒量（mL）×酒精含量%（V/V）×0.8（g/mL，酒精比重）。

1.2.2 常規(guī)磁共振掃描 所有研究對象進行全腦磁共振掃描，對感興趣區(qū)（RoI）——左側前額葉白質進行三維定位（見圖1），并排除器質性疾病。掃描使用Philips Intera Achieva 3.0 T超導磁共振儀，圖像后處理應用View Forum R5.1.1.1工作站。T1加權像序列：重復時間（TR）/回波時間（TE）為 2000 ms/20 ms。 T2加權像序列：TR/TE 為 3000 ms/80 ms。T2水抑制成像序列：TR/TE為11000 ms/120 ms。E-sDW-SSh-HR序列：TR/TE為 2634 ms/58 ms，視野 220 mm×220 mm×140 mm，采集矩陣 512×512，層厚為6.0 mm，層間距0.6 mm。數(shù)據采集約需15～20 min，期間要求參與者的頭部位置不能移動。

圖1 左側前額葉白質的感興趣區(qū)勾畫

1.2.31H-MRS掃描 采用受激回波采集方法，TR/TE為2000 ms/17 ms，翻轉角90°。在左側前額葉白質勾畫 RoI（大小為 2 cm×2 cm×2 cm）。 RoI中盡量包含更多的前額葉白質，少包含側腦室內的腦脊液，并避開顱骨骨質，以防造成磁場的不均勻性。RoI的平均采樣時間為5 min，平均信號次數(shù)128。體素內勻場、發(fā)射/接收增益調節(jié)、水抑制和無水抑制掃描均由自動預掃描程序完成，水抑制程度為98%，半高線寬小于10 Hz。

圖像采集完成后，使用磁共振掃描儀自帶軟件自動完成基線校準、信號平均和代謝產物識別，以及代謝產物波峰曲線下面積的計算，并得到以肌酸 （creatine,Cr）為參照的代謝產物比值——Glx/Cr（即 Glx相對濃度）。

1.2.4 認知功能評定 由2位主治醫(yī)師應用蒙特利爾認知評估量表 （Montreal cognitive assessment,MoCA）及簡易智力狀態(tài)檢查量表 （mini-mental state examination,MMSE）對AUD組與對照組進行認知功能評定，其中AUD組在開始治療前評定。若研究對象受教育年限＜12年，則在測評結果上加1分以校正受教育程度的偏倚。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 26.0進行統(tǒng)計分析。研究對象年齡、受教育年限、飲酒史、平均每月飲酒天數(shù)、Glx相對濃度、認知功能量表評分等符合正態(tài)分布，采用±s描述，獨立樣本t檢驗進行組間比較，平均每日飲酒量非正態(tài)分布，用M（QL，QU）描述。AUD患者左側前額葉白質Glx相對濃度、認知功能與飲酒史及平均每月飲酒天數(shù)的相關性分別采用Pearson相關分析，與平均每日飲酒量相關性采用Spearman相關分析。檢驗水準α=0.05，雙側檢驗。

2 結果

2.1 一般資料和飲酒情況 AUD組和對照組年齡與受教育年限均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。見表1。AUD組飲酒史（20.1±8.7）年，平均每日飲酒量6.0（3.0，10.5）標準杯，平均每月飲酒（22.6±7.8）d。

2.2 前額葉白質Glx相對濃度和認知功能 27例研究對象的磁共振平掃均無顯著異常。AUD組左前額葉白質Glx相對濃度比對照組增高，差異有統(tǒng)計學意義 （t=6.912，P＜0.001）。與對照組相比較，AUD組的認知功能MoCA評分（t=-2.724，P=0.012）、MMSE 評分（t=-3.387，P=0.003）較低，差異有統(tǒng)計學意義。見表1。

表1 AUD患者和對照組的一般資料、左側額葉白質Glx水平和認知功能評分

2.3 相關性分析 AUD組左側前額葉白質的Glx相對濃度與平均每月飲酒天數(shù)呈正相關（r=0.567，P=0.035），與飲酒年數(shù)和平均每日飲酒量未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學相關關系（P＞0.05）。AUD患者的認知功能MoCA 評分 （r=-0.663，P=0.010）、MMSE 評分（r=-0.687，P=0.007）與平均每月飲酒天數(shù)分別呈負相關，與飲酒年數(shù)和平均每日飲酒量未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學相關關系（P＞0.05）。AUD患者左側前額葉白質的Glx相對濃度與MoCA評分（r=-0.382，P=0.178）、MMSE 評分（r=-0.368，P=0.195）的相關無統(tǒng)計學意義。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，AUD組左側前額葉白質Glx相對濃度增高，且與平均每月飲酒天數(shù)呈正相關關系，驗證了長期大量飲酒患者中樞神經系統(tǒng)的谷氨酸興奮性增高假設，與既往很多研究[10-11]基本一致。既往研究證實，長期飲酒會導致前額葉白質Glx濃度改變[10-13]。ENDE等[10]發(fā)現(xiàn)未治療的重度飲酒者額葉白質谷氨酸水平與AUD嚴重程度呈正相關，尤其與酒精使用時間和使用量有關。GIACOMETTI等[11]研究發(fā)現(xiàn)，長期飲酒導致谷氨酸水平升高，部分原因可能是谷氨酸轉運蛋白下調導致谷氨酸轉運減少，突觸前代謝性谷氨酸受體受損。但也有部分研究得到不同結果，如MURRAY等[12]發(fā)現(xiàn)AUD患者前額葉的谷氨酸水平低于健康對照，F(xiàn)RYE等[13]研究發(fā)現(xiàn)谷氨酸水平升高與其飲酒行為和飲酒嚴重程度之間沒有顯著相關性。如前所述，大量研究證明飲酒會導致患者前額葉谷氨酸代謝產物改變，而這種Glx相對濃度水平的不同，可能是患者飲酒時間、飲酒量、自身代償能力，以及研究對象入組標準和樣本量等多種因素不同導致的。

本研究發(fā)現(xiàn)，AUD患者的認知功能降低，且與平均每月飲酒天數(shù)呈負相關關系，驗證了持續(xù)飲酒的AUD患者注意力、判斷力和執(zhí)行功能等認知功能受損與飲酒情況相關的觀點，與既往研究[14-18]結果基本一致。陶睿等[14]發(fā)現(xiàn)AUD患者在注意網絡功能測驗中的警覺網絡評分以及正確率有降低。洪珊珊等[15]進一步發(fā)現(xiàn)AUD患者的執(zhí)行功能、注意力、抽象能力、記憶力，均顯著低于健康人群。CRESPI等[16]、杜好瑞等[17]研究發(fā)現(xiàn)AUD患者執(zhí)行功能顯著受損，并且執(zhí)行功能損害與終身飲酒時間呈正相關。以上研究都證實飲酒會導致患者產生學習、注意、言語、執(zhí)行等多方面認知功能損傷。本研究結果與前述發(fā)現(xiàn)基本一致，即持續(xù)飲酒會誘發(fā)神經系統(tǒng)改變，導致認知功能障礙，嚴重影響患者的康復和生存質量[19]。同時，本研究發(fā)現(xiàn)AUD患者的認知功能水平與平均每月飲酒天數(shù)呈負相關，說明飲酒頻率越高，患者的認知功能損害越嚴重。

本研究發(fā)現(xiàn)AUD患者谷氨酸代謝物濃度與認知功能之間雖然有負相關趨勢，但無統(tǒng)計學意義。該結果與文獻不同。有既往研究認為，AUD患者腦部Glx相對濃度水平與認知功能障礙具有相關性[20-21]。谷氨酸在腦中起重要作用，但高濃度谷氨酸具有神經毒性，會對腦組織產生損害[22]。AUD患者腦部谷氨酸水平升高，可能通過破壞正常的突觸信號傳遞而損害學習和記憶過程，從而損害神經認知功能[23]。另有研究發(fā)現(xiàn)Glu系統(tǒng)功能障礙會導致前額葉白質損傷，進而降低患者認知功能[24-25]。上述研究都說明AUD患者的谷氨酸代謝產物水平與認知功能密切相關。但是也有相反結果，如SCHULTE等[26]發(fā)現(xiàn)，Glx相對濃度與物質使用障礙的類型和嚴重程度無關，但認為Glx相對濃度與認知功能障礙之間的關系仍應進一步研究。本研究未發(fā)現(xiàn)AUD患者谷氨酸代謝物水平與認知功能之間具有統(tǒng)計學相關關系，其原因可能是樣本量較少導致的假陰性結果，未來可以繼續(xù)擴大樣本量來對該結果進行校正。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)持續(xù)飲酒的AUD患者前額葉白質谷氨酸代謝水平升高和認知功能下降，提示長期持續(xù)飲酒對腦部谷氨酸代謝和認知功能具有影響。雖然受到樣本量較少的限制，但是本研究結果對于AUD患者谷氨酸功能的研究仍有一定探索價值。未來研究需擴大樣本量，并增加探討AUD患者戒斷前后Glx相對濃度變化的縱向研究，以探索腦部谷氨酸代謝產物水平作為AUD患者腦功能損害特異性神經影像學標志物的可能性。