孫偉文，杜新輝，邱忠鵬，盧陽(yáng)陽(yáng)，艾 力，李 剛

下肢深靜脈血栓形成(DVT)是骨科大手術(shù)后發(fā)生率極高的并發(fā)癥之一，其發(fā)生原因主要是術(shù)后患者需長(zhǎng)期臥床休息，活動(dòng)量明顯減少、血液循環(huán)狀態(tài)不佳[1]。朱大安 等[2]認(rèn)為應(yīng)根據(jù)患者的實(shí)際情況選擇抗凝藥物，準(zhǔn)確管理藥物和給藥時(shí)間，充分平衡DVT和出血風(fēng)險(xiǎn)。2019年7月～2020年12月，我科手術(shù)治療120例下肢骨折(包括骨盆髖臼骨折、股骨干骨折、股骨髁骨折、髕骨骨折及脛骨平臺(tái)骨折)患者，本研究比較利伐沙班和低分子肝素這兩種抗凝血藥物在下肢骨折患者中預(yù)防下肢DVT的安全性及療效,報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 病例選擇納入標(biāo)準(zhǔn)：① X線檢查確診為新鮮骨盆髖臼骨折、股骨干骨折、股骨髁骨折、髕骨骨折及脛骨平臺(tái)骨折；② 年齡30～90歲，無(wú)認(rèn)知障礙；③ 無(wú)嚴(yán)重器官功能障礙及血液性疾??；④ Caprini評(píng)分≥2分或Autar評(píng)分≥11分或Wells評(píng)分≥1分；⑤ 無(wú)長(zhǎng)期口服抗凝藥物史；⑥ 術(shù)前下肢血管彩超無(wú)血栓形成。排除標(biāo)準(zhǔn)：病理性骨折、陳舊骨折、多發(fā)傷及急診手術(shù)者。

1.2 病例資料本研究共納入120例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為兩組,每組60例。① A組：男40例，女20例，年齡39～61(48.9±5.2)歲。BMI 20.1～28.2(23.8±3.5) kg/m2。骨盆髖臼骨折14例，股骨干骨折13例，髕骨骨折16例，股骨髁骨折5例，脛骨平臺(tái)骨折12例。② B組：男35例，女25例，年齡38～65(50.1±2.6)歲。BMI 19.3～27.6 (23.1±3.0) kg/m2。骨盆髖臼骨折13例，股骨干骨折15例，髕骨骨折12例，股骨髁骨折7例，脛骨平臺(tái)骨折13例。兩組術(shù)前一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者或家屬簽署知情同意書(shū)。

1.3 治療方法① A組：入院至術(shù)前12 h口服利伐沙班10 mg/d，術(shù)后8～12 h開(kāi)始10 mg/d口服至出院。② B組：入院至術(shù)前12 h皮下注射低分子肝素 4 100 IU/d，術(shù)后8～12 h開(kāi)始 4 100 IU/d皮下注射至出院。醫(yī)囑離院為研究正常終點(diǎn)。本研究盡可能控制變量的差異，采用同質(zhì)化治療及管理，包括護(hù)理等級(jí)、圍術(shù)期補(bǔ)液量、手術(shù)時(shí)長(zhǎng)、術(shù)中出血量、按需換藥、術(shù)后按需鎮(zhèn)痛、預(yù)防血栓的宣教、術(shù)后短期的康復(fù)開(kāi)始時(shí)間及康復(fù)方式的宣教。

1.4 觀察指標(biāo)① 術(shù)后發(fā)生DVT、靜脈血栓栓塞(VTE)的情況。② 術(shù)后第1天凝血指標(biāo)：凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、組織型纖溶酶原激活劑物抗原(tPA-Ag)、血漿纖維蛋白原(FIB)、血小板(PLT)、D-二聚體(D-D)。③ 術(shù)后第1天感染指標(biāo)：降鈣素原(PCT)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、紅細(xì)胞沉降率(ESR)、白細(xì)胞介素6(IL-6)。④ 出血情況：若出現(xiàn)明顯VTE、肺栓塞、大出血及致命性大出血如腹膜后出血、顱內(nèi)出血、脊髓內(nèi)出血等則視為研究提前終點(diǎn)。⑤ 住院時(shí)間。

2 結(jié)果

2.1 兩組術(shù)后DVT、VTE及肺栓塞發(fā)生率比較A 組發(fā)生3例(5.0%)DVT，其中生成于遠(yuǎn)端2例，近端1例；發(fā)生肺栓塞及VTE各 1例(1.6%)。B 組發(fā)生10例(16.7%)DVT，其中生成于遠(yuǎn)端7例，近端3例；發(fā)生肺栓塞3例(5.0%)、VTE 6例(10.0%)。DVT發(fā)生率A組低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；肺栓塞及VTE發(fā)生率兩組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 兩組凝血指標(biāo)、出血情況、住院時(shí)間比較見(jiàn)表1。術(shù)后第1天, PT、APTT、tPA-Ag指標(biāo)A組均高于B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；FIB、PLT、D-D指標(biāo)兩組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。出血情況、住院時(shí)間兩組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 兩組凝血指標(biāo)、出血情況、住院時(shí)間比較(n=60)

2.3 兩組感染指標(biāo)比較見(jiàn)表2。術(shù)后第1天，PCT、CRP指標(biāo)A組低于B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)；WBC、ESR、IL-6指標(biāo)兩組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表2 兩組術(shù)后第1天感染指標(biāo)比較

3 討論

3.1 下肢骨折預(yù)防DVT研究現(xiàn)狀DVT是血液在深靜脈內(nèi)不正常凝結(jié)引發(fā)的疾病，多發(fā)生于下肢，血栓脫落可引起其他部位的栓塞。下肢骨折患者在圍手術(shù)期需臥床，制動(dòng)時(shí)間較長(zhǎng)，此時(shí)肌肉收縮擠壓血管的“泵”的功能受限，血流遲緩、麻醉藥物帶來(lái)的副作用、機(jī)體對(duì)創(chuàng)傷的應(yīng)激反應(yīng)使血栓激活產(chǎn)物增高等，這些因素致使患者血液呈高凝狀態(tài)，故易發(fā)生DVT[3]。血液的高凝狀態(tài)幾乎從患者傷后即刻開(kāi)始，甚至伴隨整個(gè)圍手術(shù)期，而創(chuàng)傷患者是VTE發(fā)生的高危人群。下肢DVT的發(fā)生率與患者人群、創(chuàng)傷類(lèi)型、損傷嚴(yán)重程度、VTE診斷方式及是否采取預(yù)防措施有關(guān)[4-5]。Tang et al[6]研究證實(shí)了在骨科大手術(shù)后常規(guī)預(yù)防DVT，可以顯著降低DVT和VTE的發(fā)生率。而Long et al[7]研究結(jié)果提示，常規(guī)預(yù)防血栓僅適用于DVT的下肢骨折高危患者，而骨折部位是下肢骨折患者靜脈血栓栓塞的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。王進(jìn) 等[8]研究認(rèn)為脛腓骨骨折是否需常規(guī)抗凝存在較大爭(zhēng)議。對(duì)于足踝部骨折，學(xué)者們[7-9]大多傾向于不進(jìn)行任何抗凝治療，且膝關(guān)節(jié)遠(yuǎn)端單一骨折發(fā)生的 DVT一般無(wú)明顯癥狀。故本文未將膝關(guān)節(jié)以下部位骨折納入研究。

3.2 兩種抗凝藥物在骨科抗凝領(lǐng)域的使用現(xiàn)狀相較于肝素的抗凝作用，低分子肝素可降低血小板功能減弱的不良反應(yīng)發(fā)生率，使微血管通透性的增加趨勢(shì)減弱，從而將出血的不良反應(yīng)減少約40%；其與血漿蛋白、血管內(nèi)皮細(xì)胞和血細(xì)胞結(jié)合少，半衰期約為普通肝素的4倍。這些特性使得臨床上使用低分子肝素?zé)o需實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)，也無(wú)需改變劑量，目前已在臨床上得到廣泛應(yīng)用。但由于低分子肝素需要皮下注射且注射部位易出現(xiàn)皮下血腫而存在局限性，患者的依從性較差，且常常需要配合藥物治療才可達(dá)到預(yù)防效果。此外長(zhǎng)期使用低分子肝素還可能造成一定程度的骨質(zhì)疏松[10]。

利伐沙班的主要藥理作用是抑制內(nèi)、外源性凝血途徑，直接對(duì)凝血因子X(jué)a活性進(jìn)行抑制，具有高選擇性抗凝作用。利伐沙班經(jīng)口服給藥后可迅速被吸收，藥代動(dòng)力學(xué)是線性呈現(xiàn)，體內(nèi)藥物濃度得以有效調(diào)控[6]。利伐沙班不僅在世界范圍內(nèi)被批準(zhǔn)用于預(yù)防髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后的VTE，在其中一些國(guó)家還被批準(zhǔn)用于大型下肢骨科手術(shù)后的DVT預(yù)防。蔣海彬 等[11]研究認(rèn)為，患者的性別、年齡等因素并不會(huì)影響用藥效果。此外，利伐沙班還能夠聯(lián)合非甾體類(lèi)鎮(zhèn)痛抗炎、抗酸性藥物使用。Lassen et al[12]認(rèn)為采用利伐沙班預(yù)防下肢骨折術(shù)后DVT，血栓栓塞事件、傷口并發(fā)癥、出血事件和其他不良事件等并發(fā)癥發(fā)生率更低，而使用低分子肝素治療的患者對(duì)輸血的需求顯著增加。

3.3 兩種抗凝藥物在本研究中的應(yīng)用在預(yù)防血栓方面：A 組發(fā)生3例(5.0%)DVT，發(fā)生肺栓塞及VTE各 1例(1.6%)。B 組發(fā)生10例(16.7%)DVT，發(fā)生肺栓塞3例(5.0%)、VTE 6例(10.0%)。DVT發(fā)生率A組低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；肺栓塞及VTE發(fā)生率兩組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。提示使用利伐沙班的患者DVT發(fā)生率明顯低于使用低分子肝素的患者。在凝血功能方面：術(shù)后第1天 PT、APTT、tPA-Ag指標(biāo)A組均高于B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；FIB、PLT、D-D指標(biāo)兩組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。提示利伐沙班的抗凝效果優(yōu)于低分子肝素。圍手術(shù)期出血情況兩組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示圍手術(shù)期發(fā)生出血事件的風(fēng)險(xiǎn)兩組無(wú)明顯差異。感染指標(biāo)：術(shù)后第1天，PCT、CRP指標(biāo)A組低于B組(P<0.001)；WBC、ESR、IL-6指標(biāo)兩組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。提示使用利伐沙班的患者發(fā)生感染的概率小于使用低分子肝素的患者。

綜上所述,低分子肝素與利伐沙班在下肢骨折患者預(yù)防DVT中均具有較好的抗凝療效及安全性，從藥物效果的角度分析，利伐沙班預(yù)防DVT發(fā)生的效果更好。