姜芊竹，張 琪，楊建飛，萬(wàn)冬梅，孫 靜，邢露茗，封 笑，周亞濱

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病簡(jiǎn)稱(chēng)冠心病，是心腦血管疾病死亡人數(shù)僅次于腦卒中的第二大疾病[1]，具有“四高一多”的特點(diǎn)，即發(fā)病率高、致殘率高、致死率高、復(fù)發(fā)率高且并發(fā)癥多[2]。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(PCI)是治療冠心病的主要手段之一[3]，已在臨床廣泛使用，由于PCI手術(shù)可能對(duì)心肌和血管內(nèi)皮造成一定損傷，PCI術(shù)后1年內(nèi)易發(fā)生支架內(nèi)再狹窄、心絞痛、心肌梗死復(fù)發(fā)等不良事件[4-5]，嚴(yán)重影響病人的心功能和遠(yuǎn)期療效。因此，如何預(yù)防PCI術(shù)后各種心血管不良事件發(fā)生，已成為臨床心內(nèi)科、介入醫(yī)生亟需解決的重點(diǎn)難題之一。有研究顯示，中醫(yī)藥在冠心病的防治中療效顯著，臨床表現(xiàn)出一定的優(yōu)勢(shì)[6-7]。名老中醫(yī)周亞濱教授為龍江學(xué)者特聘教授，國(guó)家重點(diǎn)學(xué)科中醫(yī)內(nèi)科學(xué)科帶頭人，根據(jù)周亞濱教授治療冠心病及PCI術(shù)后再狹窄等疾病經(jīng)驗(yàn)，本研究以養(yǎng)心湯加減化裁對(duì)冠心病PCI術(shù)后病人進(jìn)行治療，觀察并記錄其對(duì)術(shù)后心血管不良事件及氧化應(yīng)激指標(biāo)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年2月—2020年7月我院心病科收治的120例冠心病行PCI術(shù)后病人為研究對(duì)象，采用分層區(qū)組隨機(jī)化分組法分為觀察組和對(duì)照組。觀察組60例，男38例，女22例；年齡48～75(62.34±7.72)歲；疾病類(lèi)型：ST段抬高型心肌梗死14例，非ST段抬高型心肌梗死17例，穩(wěn)定性冠心病4例，不穩(wěn)定型心絞痛25例；病變血管數(shù)量：?jiǎn)沃?0例，雙支21例，三支9例；植入支架數(shù)量(1.93±0.46)枚；合并高血壓21例，高脂血癥19例，腦血管病11例，2型糖尿病9例。對(duì)照組60例，男35例，女25例；年齡45～77(61.30±6.74)歲；疾病類(lèi)型：ST段抬高型心肌梗死13例，非ST段抬高型心肌梗死18例，穩(wěn)定性冠心病6例，不穩(wěn)定型心絞痛23例；病變血管數(shù)量：?jiǎn)沃?7例，雙支23例，三支10例；植入支架數(shù)量(1.86±0.51)枚。兩組臨床資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)內(nèi)科病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[8]中胸痹、心痛的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)診斷，且辨證為氣虛血瘀證，臨床表現(xiàn)為心胸陣痛、反復(fù)發(fā)作、胸悶心悸、氣短易汗、倦怠懶言、面色晦暗、舌苔薄白有齒痕、舌質(zhì)淡暗、脈弱或結(jié)代等。

1.2.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《臨床冠心病診斷與治療指南》[9]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)診斷為心絞痛、心肌梗死，且經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)為冠狀動(dòng)脈狹窄>50%，符合《中國(guó)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療指南(2016)》[10]中PCI手術(shù)適應(yīng)證。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合中醫(yī)、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡45～80歲；病人于近期行PCI治療，且手術(shù)成功、病情平穩(wěn)；紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)Ⅱ級(jí)或Ⅲ級(jí)；病人或家屬均自愿參與本研究并知情同意。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并心臟瓣膜病或先天性心臟病病人；合并重度心肺功能不全、肺動(dòng)脈高壓、凝血功能障礙及嚴(yán)重肝腎功能障礙病人；合并結(jié)核、艾滋病等傳染性疾病病人；近1個(gè)月內(nèi)接受過(guò)相關(guān)中醫(yī)藥治療，影響療效判定的病人；妊娠或哺乳期女性；對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏或不耐受的病人。

1.4 治療方法

1.4.1 對(duì)照組 給予圍術(shù)期常規(guī)治療，術(shù)前 3 d及術(shù)后給予阿司匹林腸溶片(沈陽(yáng)奧吉娜藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20065051，規(guī)格：每片100 mg)口服，每次1片，每日1次；硫酸氫氯吡格雷片[Sanofi(Hangzhou)Pharmaceutical Co.，Ltd.，國(guó)藥準(zhǔn)字H20056410，規(guī)格：每片75 mg]口服，每次1片，每日1次；富馬酸比索洛爾片(北京華素制藥股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20023132，規(guī)格：每片2.5 mg)口服，每次1片，每日1次；替格瑞洛片(深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20183320，規(guī)格：每片90 mg)口服，首次劑量每次180 mg，每日1次，之后每次90 mg，每日2次。術(shù)前、術(shù)后對(duì)其他合并癥給予對(duì)癥治療干預(yù)。治療6個(gè)月。

1.4.2 觀察組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上辨證給予養(yǎng)心湯加減化裁口服，組方：黃芪50 g，黨參20 g，肉桂10 g，茯苓15 g，當(dāng)歸20 g，川芎15 g，茯神30 g，遠(yuǎn)志20 g，柏子仁15 g，酸棗仁20 g，五味子20 g，大黃5 g，紅花10 g，桃仁10 g，土鱉蟲(chóng)5 g，水蛭5 g，桔梗10 g，升麻10 g，丹參20 g，葛根15 g，炙甘草10 g。在養(yǎng)心湯加減化裁基礎(chǔ)上，陽(yáng)虛者加用附子以益氣溫陽(yáng)；痰濁者加半夏、厚樸以消痰散濁；眩暈者加天麻、鉤藤以定暈止眩；失眠者加龍骨、石決明以鎮(zhèn)靜安神。以上中藥為1劑，由我院制劑室水煎煮后裝袋，每袋150 mL，每日早晚各溫服1袋。治療6個(gè)月。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 氣虛血瘀證候評(píng)分 分別于治療前后參照《中醫(yī)內(nèi)科病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[8]中胸痹、心痛的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)病人氣虛血瘀證候進(jìn)行評(píng)定，主癥包括心胸陣痛、胸悶等，按照無(wú)、輕度、中度、重度分別計(jì)0分、2分、4分、6分；次癥包括心悸氣短、易汗、倦怠懶言、面色晦暗等，按照無(wú)、輕度、中度、重度分別計(jì)0分、1分、2分、3分。上述主癥次癥分值相加即為氣虛血瘀證候評(píng)分，評(píng)分越高提示病人病情越重。

1.5.2 心功能指標(biāo) 分別于治療前后采用彩色多普勒超聲心動(dòng)圖對(duì)病人心功能指標(biāo)進(jìn)行測(cè)定，包括左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、每搏輸出量(SV)、左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)和左室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)等。

1.5.3 心血管不良事件 PCI術(shù)后開(kāi)始每個(gè)月對(duì)病人進(jìn)行隨訪，觀察并記錄各種心血管不良事件發(fā)生率，包括心絞痛復(fù)發(fā)、嚴(yán)重心律失常、心力衰竭、再發(fā)心肌梗死、心源性死亡、支架內(nèi)再狹窄等，共隨訪6個(gè)月。

1.5.4 氧化應(yīng)激指標(biāo) 分別于治療前后抽取病人空腹靜脈血5 mL，以3 500 r/min離心后分離上層血清，-80 ℃保存待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)血清核因子E2相關(guān)因子2(Nrf2)、血紅素加氧酶-1(HO-1)、醌氧化還原酶-1(NQO-1)、超氧化物歧化酶(SOD)和丙二醛(MDA)水平。上述檢測(cè)試劑盒均由上海江萊生物科技有限公司提供，采用Beckman AU680全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行檢測(cè)，檢測(cè)方法參照試劑盒說(shuō)明書(shū)嚴(yán)格操作。

2 結(jié) 果

2.1 病例完成情況 本研究共納入120例病人，均配合完成研究設(shè)定的各項(xiàng)治療和檢查，無(wú)病死及脫落病例。

2.2 兩組治療前后氣虛血瘀證候評(píng)分比較 治療前，兩組心胸陣痛、胸悶、心悸氣短、易汗、倦怠懶言、面色晦暗各項(xiàng)氣虛血瘀證候評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組心胸陣痛、胸悶、心悸氣短、易汗、倦怠懶言、面色晦暗各項(xiàng)氣虛血瘀證候評(píng)分均較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后氣虛血瘀證候評(píng)分比較(±s) 單位：分

2.3 兩組治療前后心功能指標(biāo)比較 治療前，兩組LVEF、SV、LVEDD和LVESD比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組LVEF、SV較治療前均升高，LVEDD和LVESD較治療前均降低，且觀察組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后心功能指標(biāo)比較(±s)

2.4 兩組心血管不良事件發(fā)生率比較 隨訪期間，觀察組心血管不良事件發(fā)生率為28.3%，對(duì)照組為65.0%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表3。

表3 兩組心血管不良事件發(fā)生率比較 單位：例(%)

2.5 兩組治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較 治療前，兩組Nrf2、HO-1、NQO-1、SOD和MDA水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組Nrf2、HO-1、NQO-1、SOD水平較治療前均升高，MDA水平較治療前降低，且觀察優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較(±s)

3 討 論

冠心病屬中醫(yī)學(xué)“胸痹”“脈痹”“心痛”等范疇，病因復(fù)雜多樣，與外邪侵襲、年老體弱、情志不暢等因素均有關(guān)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，冠心病病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，本虛包括心氣虛、心陽(yáng)虛、心陰虛等；標(biāo)實(shí)以痰濁、瘀血、寒凝等多見(jiàn)。針對(duì)冠心病PCI術(shù)后病人，本虛多為心氣虛，標(biāo)實(shí)多為瘀血、痰濁，可見(jiàn)氣虛血瘀為PCI術(shù)后病人的主要病機(jī)[11]，約占全部病人的80%以上，故對(duì)該類(lèi)病人以益氣溫陽(yáng)、活血通絡(luò)為主要治則[12]。

周亞濱教授善治冠心病、心肌炎、心臟神經(jīng)官能癥及各種心臟病引起的心功能不全等。養(yǎng)心湯出自明代王肯堂所著《證治準(zhǔn)繩·類(lèi)方》，方中補(bǔ)氣活血藥與養(yǎng)心安神藥共用，主治心虛血少、驚惕不寧之證，原方組成為黃芪、茯神、白茯苓、半夏曲、當(dāng)歸、川芎各一錢(qián)半，遠(yuǎn)志、酸棗仁、辣桂、柏子仁、五味子、人參各一錢(qián)，炙甘草半錢(qián)。周亞濱教授以養(yǎng)心湯辨證加減化裁為方，防治冠心病PCI術(shù)后心絞痛復(fù)發(fā)、嚴(yán)重心律失常、心力衰竭、非致死性心肌梗死、支架內(nèi)再狹窄等不良心血管事件，療效顯著[13-14]。方中重用黃芪，為君藥，迅速補(bǔ)氣升陽(yáng)，益衛(wèi)固表；與黨參、肉桂、茯苓合用，益氣溫陽(yáng)、扶正祛邪之力更強(qiáng)；配以茯神、遠(yuǎn)志、柏子仁寧心安神，加用五味子、酸棗仁酸甘化陰、斂心安神，有助于收攝耗散之心氣；配合當(dāng)歸、川芎等藥，活血化瘀、補(bǔ)中有通、補(bǔ)而勿壅、氣復(fù)血行；另以大黃、紅花、桃仁活血祛瘀，土鱉蟲(chóng)、水蛭活血通絡(luò)，升麻、桔梗配伍提升中氣、活血通脈；丹參活血化瘀，配伍葛根升陽(yáng)通脈，使化瘀之力倍增，血得以行，胸痹得開(kāi)；炙甘草補(bǔ)脾和胃、益氣復(fù)脈，以補(bǔ)土養(yǎng)心，同時(shí)調(diào)和諸藥。以上諸藥合用，兼顧“養(yǎng)心湯”養(yǎng)心安神之力同時(shí)，使益氣溫陽(yáng)、活血祛瘀、通絡(luò)止痛功效更佳，用于冠心病PCI術(shù)后病人的治療，效顯益彰。本研究以養(yǎng)心湯加減化裁對(duì)冠心病PCI術(shù)后病人進(jìn)行治療，結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，觀察組治療后心胸陣痛、胸悶、心悸氣短、易汗、倦怠懶言、面色晦暗各項(xiàng)氣虛血瘀證候評(píng)分均降低(P<0.05)；心功能LVEF、SV升高，LVEDD、LVESD降低(P<0.05)。

動(dòng)脈粥樣硬化是冠心病形成的主要原因[15]。有研究顯示，氧化應(yīng)激是動(dòng)脈粥樣硬化致病的重要因素之一[16]，Nrf2/HO-1信號(hào)通路作為氧化應(yīng)激過(guò)程中的關(guān)鍵信號(hào)通路，具有抗炎、抗氧化、抗動(dòng)脈粥樣硬化、促進(jìn)血管新生等作用，可能成為防治心血管疾病的重要靶向通路之一[17]。Nrf2是一種有效的抗氧化應(yīng)激轉(zhuǎn)錄因子，通過(guò)調(diào)控多種抗氧化酶和Ⅱ相解毒基因的轉(zhuǎn)錄，保護(hù)機(jī)體細(xì)胞免受自由基和活性氧等氧化損傷，可一定程度抑制動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成和發(fā)展[18]。HO-1是受Nrf2調(diào)控的Ⅱ相解毒酶之一，可催化血紅素氧化生成物轉(zhuǎn)化為一氧化碳、膽紅素等內(nèi)源性保護(hù)物質(zhì)，進(jìn)而發(fā)揮抗炎、抗氧化、抗血栓形成等作用[19]。有研究發(fā)現(xiàn)，HO-1缺乏可加速動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，而心肌細(xì)胞特異性HO-1高表達(dá)又促進(jìn)冠狀動(dòng)脈結(jié)扎致心力衰竭小鼠模型的血管生成[20]，因此，HO-1認(rèn)為在維持心臟穩(wěn)態(tài)和促進(jìn)心臟損傷修復(fù)中發(fā)揮著重要作用。NQO-1是一種細(xì)胞內(nèi)普遍存在的解毒酶，可與氧化循環(huán)相關(guān)酶競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，保護(hù)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激損傷[21]。SOD是Nrf2下游的重要抗氧化酶之一，MDA是機(jī)體自由基脂質(zhì)過(guò)氧化的終產(chǎn)物，可反映脂質(zhì)過(guò)氧化程度，二者均是衡量機(jī)體抗氧化能力的重要指標(biāo)[22]。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，觀察組治療后Nrf2、HO-1、NQO-1、SOD水平均升高(P<0.05)，MDA水平降低(P<0.05)。提示養(yǎng)心湯加減化裁通過(guò)激活Nrf2/HO-1信號(hào)通路，增加下游基因HO-1、NQO-1表達(dá)，并提高SOD活性，降低MDA含量，以發(fā)揮冠心病PCI術(shù)后心血管不良事件的防治作用。

綜上所述，養(yǎng)心湯加減化裁用于冠心病PCI術(shù)后治療，可改善病人臨床癥狀和心功能，降低心血管不良事件發(fā)生率，其作用機(jī)制可能通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體氧化應(yīng)激水平實(shí)現(xiàn)。