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        應(yīng)用UPLC-QTOF-MS 分析滇烏頭堿中毒大鼠尿液非靶向代謝組學(xué)

        2022-01-07 09:56:56周惠黠劉歡韓雪聶勝潔張榮平于建云李樹華
        法醫(yī)學(xué)雜志 2021年5期
        關(guān)鍵詞:草烏稀鹽酸烏頭

        周惠黠,劉歡,韓雪,聶勝潔,張榮平,于建云,李樹華

        1.昆明醫(yī)科大學(xué)法醫(yī)學(xué)院,云南 昆明 650500;2.昆明醫(yī)科大學(xué)司法鑒定中心,云南 昆明 650500;3.昆明醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院,云南 昆明 650500;4.云南中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院,云南 昆明650500

        黃草烏(Aconitum vilmorinianum Komarov)為毛茛科烏頭屬植物,云南特色中草藥,有鎮(zhèn)痛、抗感染等藥理活性,具有較高的醫(yī)學(xué)藥用價值[1]。但黃草烏毒性強、安全窗口小,因加工不當(dāng)或過量使用引起中毒或死亡?。ò福├喟l(fā),限制了黃草烏及其制劑的開發(fā)利用。黃草烏中化學(xué)成分復(fù)雜,滇烏頭堿(Yunaconitine)是其主要毒性或活性成分之一,為二萜類雙酯型生物堿。目前對黃草烏及滇烏頭堿的研究,主要集中于黃草烏中生物堿成分的分離及其含量測定[2]、毒性試驗研究[3-4]等。

        現(xiàn)代毒理學(xué)研究結(jié)果[5-6]表明,藥物的藥效和毒性與其代謝過程及影響的體內(nèi)代謝通路密切相關(guān)。代謝組學(xué)(metabolomics)通過定量檢測內(nèi)源性小分子代謝物的變化,客觀反映藥物或毒物擾動所引起的整體代謝變化,作為一種毒性評價手段,代謝組學(xué)在中草藥毒性機制、整體療效和安全性評價等研究中被廣泛應(yīng)用。DONG等[7]通過超高效液相色譜-四極桿-飛行時間高分辨質(zhì)譜(ultra-performance liquid chromatography-quadrupole-time of flight high definition mass spectrometry,UPLC-Q-TOF/HDMS)對川烏中毒大鼠尿液進行代謝組學(xué)分析,發(fā)現(xiàn)17 種差異代謝物的變化與川烏的心臟和肝毒性有關(guān)。川烏與黃草烏同屬毛茛科烏頭屬,但川烏為北草烏,其主要毒性成分為烏頭堿等生物堿,而黃草烏中的主要毒性成分為滇烏頭堿等生物堿,烏頭堿與滇烏頭堿的毒性存在差異[8]。盧發(fā)煥等[4]采用稀鹽酸溶劑溶解滇烏頭堿,成功建立滇烏頭堿大鼠急性中毒模型,結(jié)合云南多見的食用油脂性食物燉煮黃草烏中毒案例[9],本研究擬通過超高效液相色譜-四極桿-飛行時間質(zhì)譜(ultra performance liquid chromatography-quadrupole-time of flight mass spectrometry,UPLC-QTOF-MS)非靶向代謝組學(xué)技術(shù)對不同溶劑中滇烏頭堿中毒的代謝變化進行研究,通過分析毒性相關(guān)的潛在生物學(xué)標(biāo)志物的變化和病理形態(tài)學(xué)改變來探討滇烏頭堿中毒的可能毒性機制,豐富黃草烏中毒的法醫(yī)毒理學(xué)研究數(shù)據(jù),為法醫(yī)學(xué)鑒定提供依據(jù)。

        1 材料與方法

        1.1 主要儀器與試劑

        1290 Infinity Ⅱ液相色譜系統(tǒng)(美國Agilent 公司),Triple TOF 6600 高分辨質(zhì)譜(美國AB SCIEX 公司),Waters ACQUITY UPLC BEH Amide 色譜柱(2.1 mm×100 mm,1.7 μm;美國Waters 公司),Heraeus Fresco 17 微量離心機(美國Thermo Fisher Scientific公司),BSA124S-CW 天平(德國Sartorius 公司)。

        滇烏頭堿(純度為98.89%,成都曼斯特生物科技有限公司),L-2-氯苯丙氨酸(純度≥98%,上海恒柏生物科技有限公司),甲醇、乙腈、乙酸銨、氨水(色譜純,德國CNW Technologies公司),鹽酸(分析純,重慶川東化工有限公司),橄欖油(福建福滿佳食品有限公司)。

        1.2 實驗動物

        成年健康雄性SD 大鼠16 只(湖南斯萊克景達實驗動物有限公司),體質(zhì)量(270±20)g,于安靜環(huán)境晝夜交替各12 h、溫度22 ℃~23 ℃、濕度50%~60%的環(huán)境飼養(yǎng),自由飲水?dāng)z食。

        本研究動物實驗經(jīng)昆明醫(yī)科大學(xué)倫理委員會審查批準(審批號kmmu2021005)。

        1.3 動物分組及藥液配制

        動物分組:滇烏頭堿+橄欖油組、滇烏頭堿+稀鹽酸溶液組,每組各5 只大鼠,橄欖油組、稀鹽酸溶液組,每組各3 只大鼠。

        給藥劑量的設(shè)置:據(jù)文獻[1,10]報道,小鼠滇烏頭堿半數(shù)致死量(lethal dose 50,LD50)為2.81 mg/kg(溶劑為1%羧甲基纖維素鈉),經(jīng)體表面積換算和前期預(yù)實驗得出大鼠滇烏頭堿LD50為2.2 mg/kg(溶劑為稀鹽酸溶液),通過設(shè)置1、1/2、1/3、1/4、1/5、1/6、1/7、1/8、1/10 LD50劑量灌胃給藥,獲得能保證大鼠可以連續(xù)給藥40 d 以上、又能表現(xiàn)出病理損傷改變的給藥劑量為1/8 LD50(0.27 mg/kg)。

        滇烏頭堿+橄欖油組灌胃藥液:準確稱取1.21 mg滇烏頭堿于具塞試管中,加入16 mL 橄欖油振蕩混勻得到。滇烏頭堿+稀鹽酸溶液組灌胃藥液:準確稱取1.21 mg 滇烏頭堿于具塞試管中,加入300 μL 稀鹽酸(0.1 mol/L)溶解后,加入300 μL NaOH(0.1 mol/L),將pH 值調(diào)至7,再加入15.4 mL 蒸餾水振蕩混勻得到。稀鹽酸溶液組灌胃藥液:取300 μL 稀鹽酸(0.1 mol/L)于具塞試管中,加入300 μL NaOH(0.1 mol/L),將pH值調(diào)至7,再加入15.4 mL 蒸餾水振蕩混勻得到。橄欖油組灌胃藥液:橄欖油原液,不做其他處理。

        1.4 動物染毒與樣品采集

        尿液采集:4 組大鼠連續(xù)40 d 于每日15:00 灌胃給藥或溶劑,給藥滇烏頭堿后大鼠出現(xiàn)惡心、嘔逆、心率加快、精神萎靡、步態(tài)不穩(wěn)等癥狀。實驗第39 天先將大鼠禁食12 h,自由飲水,給藥后將大鼠置于代謝籠中,收集各組大鼠24 h 尿液樣本于尿液采集管中,-80 ℃保存。

        1.5 組織病理學(xué)檢驗

        尿液采集完成后,腹腔注射10%水合氯醛溶液麻醉大鼠,經(jīng)升主動脈灌注冰生理鹽水、4%多聚甲醛溶液灌注固定后,提取大鼠心、肝、腦組織,再于4%多聚甲醛溶液中固定48 h,制作石蠟切片。

        對前述固定后的4 組大鼠心、肝、腦組織進行取材,經(jīng)脫水、透明、浸蠟、石蠟包埋、切片等處理后制成石蠟切片,進行蘇木精-伊紅(hematoxylin-eosin,HE)染色和腦組織的Nissl 染色。

        1.6 UPLC-QTOF-MS 分析

        1.6.1 樣品處理

        取尿液樣品100 μL,加入400 μL 提取溶劑(V甲醇∶V乙腈=1∶1),經(jīng)振蕩、13 800×g離心15 min、濾膜過濾后,取75 μL 上清液進行UPLC-QTOF-MS 檢測;所有樣品另取10 μL 制成3 個質(zhì)控(quality control,QC)樣品,在相同條件下進行UPLC-QTOF-MS 檢測。

        1.6.2 UPLC-QTOF-MS 分析條件

        液相色譜條件:柱溫25 ℃,流動相A 為水相(含25 mmol/L 乙酸銨與25 mmol/L 氨水),流動相B 為乙腈,采用梯度洗脫程序(0~0.5 min,95%B;0.5~7 min,95%~65%B;7~8 min,65%~40%B;8~9 min,40%B;9~9.1 min,40%~95%B;9.1~12 min,95%B),流速為0.5 mL/min。

        質(zhì)譜條件:電噴霧電離(electrospray ionization,ESI),采用正、負離子模式(ESI+、ESI-)掃描,霧化氣壓60 psi,輔助氣壓30 psi,氣簾氣壓35 psi,溫度600 ℃,去簇電壓60 V,噴霧電壓5 000 V(正離子)/-4 000 V(負離子);碰撞誘導(dǎo)解離的能量為30 eV,循環(huán)時間為0.56 s。通過信息依賴性采集(information-dependent acquisition,IDA)模式進行高分辨質(zhì)譜數(shù)據(jù)采集,Analyst TF 1.7 數(shù)據(jù)采集軟件(美國AB SCIEX 公司)依據(jù)一級質(zhì)譜數(shù)據(jù)和預(yù)先設(shè)定的標(biāo)準,自動選擇離子并采集其二級質(zhì)譜數(shù)據(jù)。每個循環(huán)選取12 個峰強度最強且大于100 的離子進行二級質(zhì)譜掃描。

        1.7 數(shù)據(jù)處理

        1.7.1 峰物質(zhì)鑒定

        使 用ProteoWizard V3 軟 件(http://proteowizard.sourceforge.net/)將質(zhì)譜原始數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)成mzXML 格式。再使用XCMS 3.6.2 對實驗樣品和3 個質(zhì)控樣品的二級質(zhì)譜數(shù)據(jù)進行保留時間矯正、峰識別、峰提取和過濾、缺失值進行模擬、內(nèi)標(biāo)歸一化處理后,使用R 軟件包和二級質(zhì)譜數(shù)據(jù)庫對峰進行物質(zhì)鑒定。

        1.7.2 數(shù)據(jù)分析

        對數(shù)據(jù)進行一系列的多元變量模式識別分析,使用SIMCA 15.0.2 軟件(瑞典Sartorius Stedim Data Analytics AB 公司)將獲得的數(shù)據(jù)進行主成分分析(principal component analysis,PCA)、正交偏最小二乘法-判別分析(orthogonal projections to latent structures-discriminant analysis,OPLS-DA)和t檢驗,通過組間比較找到橄欖油組與滇烏頭堿+橄欖油組、稀鹽酸溶液組與滇烏頭堿+稀鹽酸溶液組的差異代謝物,獲得直觀反映滇烏頭堿給藥組與對應(yīng)溶劑對照組組間代謝物差異的火山圖。設(shè)定篩選標(biāo)準為OPLSDA 模型的第一主成分的變量投影重要度(variable importance in the projection,VIP)大于1、變化倍數(shù)(fold change,F(xiàn)C)大于3或小于0.33、P<0.05。

        比較2 種不同溶劑滇烏頭堿給藥組與其對應(yīng)溶劑組所得的共同差異代謝物,使用SPSS 17.0 軟件(美國IBM 公司)進行t檢驗,比較共同差異代謝物變化倍數(shù)的差異,將符合篩選標(biāo)準的差異代謝物作為與滇烏頭堿毒性相關(guān)的潛在生物學(xué)標(biāo)志物,將其信息通過HMDB(https://hmdb.ca/about)、PubChem(https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/)、KEGG(https://www.kegg.jp/)等數(shù)據(jù)庫進行檢索,確定潛在生物學(xué)標(biāo)志物的結(jié)構(gòu)。

        通過MetaboAnalyst(https://www.metaboanalyst.ca/)網(wǎng)站進行代謝通路的拓撲分析和富集分析,獲得通路分析氣泡圖,篩選出差異顯著的關(guān)鍵代謝通路。檢驗水準α=0.05。

        2 結(jié)果

        2.1 組織病理學(xué)檢驗

        組織病理學(xué)檢驗結(jié)果(圖1~3)顯示,與橄欖油組相比,滇烏頭堿+橄欖油組大鼠的肝竇擴張,肝細胞內(nèi)出現(xiàn)多量散在的小空泡樣變性;與稀鹽酸溶液組相比,滇烏頭堿+稀鹽酸溶液組大鼠肝小葉中央靜脈周圍中央帶出現(xiàn)肝索連續(xù)性中斷、肝索紊亂,肝小葉結(jié)構(gòu)不清等;滇烏頭堿+橄欖油組與滇烏頭堿+稀鹽酸溶液組大鼠的心臟組織出現(xiàn)局部少量心肌細胞均質(zhì)嗜酸樣變性,大腦皮質(zhì)神經(jīng)元和海馬神經(jīng)元出現(xiàn)少部分神經(jīng)元固縮變性。

        圖1 各組大鼠肝組織病理學(xué)檢驗(HE×400)Fig.1 Histopathological examination of rats hepatic tissue in each group(HE×400)

        圖2 各組大鼠心肌組織病理學(xué)檢驗(HE×400)Fig.2 Histopathological examination of rats myocardium in each group(HE×400)

        圖3 各組大鼠腦組織病理學(xué)檢驗(Nissl×400)Fig.3 Histopathological examination of rats brain tissue in each group(Nissl×400)

        2.2 代謝組學(xué)研究

        PCA 顯示,滇烏頭堿+橄欖油組和橄欖油組、滇烏頭堿+稀鹽酸溶液組和稀鹽酸溶液組的樣本代謝輪廓分離,而滇烏頭堿+橄欖油組、滇烏頭堿+稀鹽酸溶液組的代謝輪廓有差異,但存在部分重疊交叉(圖4)。

        圖4 全部樣本的PCA 得分散點圖Fig.4 PCA score scatter plot of total samples

        OPLS-DA 分析結(jié)果顯示,滇烏頭堿+橄欖油組、滇烏頭堿+稀鹽酸溶液組與橄欖油組、稀鹽酸溶液組樣品區(qū)分非常顯著;OPLS-DA 置換檢驗結(jié)果顯示,模型R2Y 值接近于1,Q2的回歸線與縱軸的截距小于零,說明所建模型有良好的穩(wěn)定性,不存在過擬合現(xiàn)象。

        差異代謝物篩選結(jié)果顯示,滇烏頭堿+橄欖油組和橄欖油組、滇烏頭堿+稀鹽酸溶液組和稀鹽酸溶液組的代謝物差異明顯,且兩種不同溶劑滇烏頭堿藥物組的代謝物也存在差別(圖5~6)。

        圖5 橄欖油組和滇烏頭堿+橄欖油組的火山圖Fig.5 Volcano plot for olive oil group against Yunaconitine plus olive oil group

        圖6 稀鹽酸溶液組和滇烏頭堿+稀鹽酸溶液組的火山圖Fig.6 Volcano plot for dilute hydrochloric acid solution group against Yunaconitine plus dilute hydrochloric acid solution

        在兩組不同溶劑滇烏頭堿組與其對應(yīng)溶劑組對比所得的共同差異代謝物中,最終篩選出16種與滇烏頭堿毒性相關(guān)的潛在生物學(xué)標(biāo)志物(表1)。16 種代謝物中,甲基丙二酸與尿囊素在滇烏頭堿+橄欖油組與橄欖油組對比所得的FC較滇烏頭堿+稀鹽酸溶液組與稀鹽酸溶液組對比的FC低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

        表1 滇烏頭堿中毒相關(guān)潛在生物學(xué)標(biāo)志物信息Tab.1 Information on potential biomarkers related to intoxication of Yunaconitine

        通過差異代謝物篩選出的代謝通路中,有6 條可能與滇烏頭堿毒性作用相關(guān)的潛在代謝通路(圖7):(1)纈氨酸、亮氨酸與異亮氨酸的生物合成;(2)纈氨酸、亮氨酸與異亮氨酸的降解;(3)戊糖和葡萄糖醛酸的相互轉(zhuǎn)化;(4)丙酸代謝;(5)丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代謝;(6)酪氨酸代謝。

        圖7 代謝通路分析(氣泡圖)Fig.7 Metabolic pathway analysis(bubble chart)

        3 討論

        本研究采用UPLC-QTOF-MS 技術(shù)研究滇烏頭堿中毒大鼠尿液中代謝組學(xué)譜的特征,結(jié)合組織病理學(xué)檢驗所見,探索內(nèi)源性代謝物與生物體病理生理之間的關(guān)系,以此探討滇烏頭堿中毒的可能機制,發(fā)現(xiàn)16種與滇烏頭堿毒性相關(guān)的潛在生物學(xué)標(biāo)志物。異亮氨酸、亮氨酸、纈氨酸是支鏈氨基酸(branched chain amino acid,BCAA),可由蘇氨酸或丙酮酸經(jīng)若干酶促反應(yīng)合成,羥基異己二酸、甲基丙二酸是BCAA 的代謝產(chǎn)物,BCAA 可為神經(jīng)遞質(zhì)的合成提供氮,有研究[11]報道,高濃度的支鏈氨基酸會誘導(dǎo)大腦皮層神經(jīng)元的興奮性毒性,本研究結(jié)果與此相符。腺苷琥珀酸可由其前體L-天冬氨酸合成而來,據(jù)報道[12],腺苷琥珀酸酶缺乏會導(dǎo)致體內(nèi)腺苷琥珀酸堆積,并與神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)。N-乙酰基-D-苯丙氨酸是苯丙氨酸的衍生物,苯丙氨酸可由羥化酶生成酪氨酸,進一步生成多巴胺。3-甲氧基酪胺是多巴胺的代謝產(chǎn)物,多巴胺作為一種單胺類神經(jīng)遞質(zhì),在腦內(nèi)主要參與調(diào)節(jié)運動、精神情緒活動、神經(jīng)內(nèi)分泌功能等,其水平異常與帕金森病、雙相情感障礙、抑郁癥等疾病密切相關(guān)[13]。本研究中,滇烏頭堿中毒大鼠尿液L-異亮氨酸、羥基異己二酸、甲基丙二酸、腺苷琥珀酸、N-乙酰基-D-苯丙氨酸、3-甲氧基酪胺含量增加,表明滇烏頭堿誘導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)毒性,可能與纈氨酸、亮氨酸與異亮氨酸的生物合成與降解,丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、酪氨酸等氨基酸代謝通路紊亂有關(guān)。

        D-木糖、2-C-甲基-D-赤蘚糖醇2,4-環(huán)二磷酸酯、6-磷酸-D-山梨醇均是葡萄糖的代謝產(chǎn)物,可通過磷酸戊糖、糖醛酸以及多元醇等途徑生成。磷酸戊糖途徑主要為核酸的合成提供磷酸核糖和產(chǎn)生還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸,參與多種反應(yīng),對維持肝、脂肪組織等生理功能發(fā)揮重要作用。糖醛酸途徑的主要作用是生成尿苷二磷酸葡萄糖醛酸,參與肝生物轉(zhuǎn)化的結(jié)合反應(yīng)。此外,葡萄糖代謝還可經(jīng)多元醇途徑生成木糖醇、山梨醇等,多元醇對肝、腦等組織具有重要生理作用[14]。大鼠在給藥滇烏頭堿后,尿液中D-木糖含量增加,2-C-甲基-D-赤蘚糖醇2,4-環(huán)二磷酸酯、6-磷酸-D-山梨醇含量降低,提示滇烏頭堿誘導(dǎo)的肝毒性可能與戊糖和葡萄糖醛酸的相互轉(zhuǎn)化失調(diào)、糖代謝異常有關(guān)。酵母氨酸是在肝經(jīng)賴氨酸分解代謝的中間體,是一種線粒體毒素,可通過破壞線粒體的穩(wěn)態(tài)損害發(fā)育[15]。常見支鏈氨基酸代謝障礙會導(dǎo)致丙酸、甲基丙二酸等有機酸的蓄積,導(dǎo)致有機酸血(尿)癥,有研究[16]報道丙酸可抑制肝細胞的氧化代謝。大鼠滇烏頭堿給藥后尿液酵母氨酸、丙酸含量升高,丙酸代謝紊亂,說明滇烏頭堿的肝毒性可能與其相關(guān)。

        人體內(nèi)尿酸是嘌呤核苷酸分解代謝的終產(chǎn)物,而在大多數(shù)哺乳動物體內(nèi)尿酸可進一步被分解代謝為尿囊素排出體外,有研究[17]報道,外源性尿囊素可通過減輕糖尿病腎病大鼠的氧化應(yīng)激和炎癥,從而發(fā)揮對腎的保護作用。本研究中給藥滇烏頭堿的大鼠尿液中尿囊素含量升高,可能與體內(nèi)核酸大量分解致嘌呤代謝紊亂有關(guān),推測滇烏頭堿可能產(chǎn)生腎毒性。N-乙?;?DL-甲硫氨酸是甲硫氨酸的衍生物,甲硫氨酸屬于含硫必需氨基酸,主要參與體內(nèi)甲基的轉(zhuǎn)移,有研究[18]表明甲硫氨酸水平與慢性心衰密切相關(guān)。本研究中給藥滇烏頭堿的大鼠尿液中N-乙?;?DL-甲硫氨酸含量增高,提示滇烏頭堿的心臟毒性可能與其有關(guān)。

        4-硝基喹啉-1-氧化物,是一種誘變劑,可誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化產(chǎn)生氧化應(yīng)激而致癌[19]。二氫硫辛酸酯具有抗氧化活性,有研究[20]顯示,二氫硫辛酸酯可通過減少體內(nèi)活性氧的積累而起到保護神經(jīng)元免受缺血性損傷的作用。硫酸吲哚酚,主要源于結(jié)腸微生物對色氨酸分解代謝產(chǎn)生的吲哚,在肝代謝為硫酸吲哚酚,通過腎小管清除隨尿排泄,是一種尿毒癥毒素,可誘導(dǎo)氧化應(yīng)激,參與慢性腎疾病、心血管疾病和骨骼疾病的進展[21]。本研究中給藥滇烏頭堿的大鼠尿液中4-硝基喹啉-1-氧化物、二氫硫辛酸酯、硫酸吲哚酚含量增高,推測滇烏頭堿毒性作用可能與氧化應(yīng)激有關(guān)。值得關(guān)注的是,本研究篩選出的16 種與滇烏頭堿毒性相關(guān)的潛在生物學(xué)標(biāo)志物中,甲基丙二酸與尿囊素在滇烏頭堿+橄欖油組與橄欖油組對比所得的FC 較滇烏頭堿+稀鹽酸溶液組與稀鹽酸溶液組對比的FC 低,這與肝組織病理學(xué)表現(xiàn)相吻合,提示滇烏頭堿在橄欖油中以原藥存在,而在稀鹽酸溶液中以鹽的形式存在,后者水溶性強,更容易被生物體吸收和利用,致使其毒性增強。

        綜上所述,本研究采用UPLC-QTOF-MS 技術(shù)研究了不同溶劑(橄欖油和稀鹽酸溶液)中的滇烏頭堿對大鼠尿液代謝組學(xué)譜的影響,結(jié)果表明,給藥滇烏頭堿的大鼠出現(xiàn)了明顯的代謝紊亂,代謝輪廓發(fā)生偏移,滇烏頭堿在不同溶劑中的代謝組學(xué)譜存在部分交叉重疊,從中篩選出的16 種與滇烏頭堿毒性相關(guān)的潛在生物學(xué)標(biāo)志物,結(jié)合組織病理學(xué)改變,提示滇烏頭堿可能擾動氨基酸和糖代謝紊亂,誘發(fā)氧化應(yīng)激引起神經(jīng)系統(tǒng)、心臟、肝等毒性,其毒性作用機制可能與纈氨酸、亮氨酸與異亮氨酸的生物合成、降解,戊糖和葡萄糖醛酸的相互轉(zhuǎn)化,丙酸代謝,丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、酪氨酸代謝等代謝通路紊亂有關(guān)。但相較于滇烏堿+稀鹽酸溶液組,溶解于橄欖油中的滇烏頭堿的肝毒性和代謝擾動的趨勢相對較小,本研究豐富了黃草烏的毒理學(xué)實驗數(shù)據(jù),對法醫(yī)學(xué)鑒定實踐具有指導(dǎo)作用。

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