張珍珍，李晉奇，2▲，曾明輝

(1.電子科技大學(xué) 醫(yī)學(xué)院個(gè)體化藥物治療四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川 成都 610072；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院四川省人民醫(yī)院，四川 成都 610072；3.四川省人民醫(yī)院 邛崍醫(yī)院邛崍市醫(yī)療中心醫(yī)院，四川 邛崍 611500)

千年健別名一包針、千顆針、千年見(jiàn)，為我國(guó)傳統(tǒng)中藥材，始載于《本草綱目拾遺》，后世《飲片新參》[1]《廣西本草選編》[2]《本草求原》[3]等均有記載。《中國(guó)藥典》2015年版規(guī)定，千年健為天南星科植物千年健Homalomenaocculta(Lour.)Schott的干燥根莖[4]。其味苦、辛，性溫，歸肝、腎經(jīng)，主產(chǎn)于廣西、廣東、云南等地，具有祛風(fēng)濕、壯筋骨的功效[4]。千年健主治風(fēng)寒濕痹、腰膝冷痛、拘攣麻木、筋骨痿軟，臨床上常用于治療風(fēng)濕腰腿痛、風(fēng)濕及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨折、跌打損傷等。千年健的主要化學(xué)成分為揮發(fā)油和倍半萜類化合物，此外還有酚酸類、生物堿、脂肪酸等。藥理研究表明其具有抗炎鎮(zhèn)痛、抗阿爾茲海默癥、抗骨質(zhì)疏松、抗病原微生物、抗氧化、抗腫瘤等作用，具有廣闊的開發(fā)利用前景。本文對(duì)近年來(lái)國(guó)內(nèi)外有關(guān)千年健化學(xué)成分和藥理作用研究進(jìn)行綜述，以期為其進(jìn)一步研究與開發(fā)提供一定的參考。

1 化學(xué)成分

千年健中主要的化學(xué)成分是揮發(fā)油和倍半萜類，此外還有酚酸類、生物堿、甾體、脂肪酸、黃酮等。

1.1 揮發(fā)油類化學(xué)成分

千年健中揮發(fā)油的主要成分包括芳樟醇、α-蒎烯、松油烯、松油醇、β-蒎烯、香葉醇等。目前從揮發(fā)油中提取并鑒定的成分大約有100多種，化合物名稱見(jiàn)表1。

表1 千年健中的揮發(fā)油成分

(見(jiàn)續(xù)表1) 續(xù)表1

續(xù)表1

續(xù)表1

1.2 倍半萜類化學(xué)成分

倍半萜是千年健的主要成分之一，主要的骨架類型包括：isodaucane、guaiane、cadidane、eudesmane、oplopanone、oppositane、aromadendrane、axane、euadesma、maaliane、caryolane、別丁香烷型及其他類型。目前已經(jīng)從千年健中分離出了90多種倍半萜類化合物，化合物名稱見(jiàn)表2。

表2 千年健中的倍半萜類化學(xué)成分

(見(jiàn)續(xù)表2) 續(xù)表2

續(xù)表2

1.3 其他類化合物

除了倍半萜和揮發(fā)油，千年健中還含有酚酸、生物堿、甾體、脂肪酸等化學(xué)成分，其他化合物名稱見(jiàn)表3。

表3 千年健中的其他類化合物

(見(jiàn)續(xù)表3) 續(xù)表3

2 千年健的藥理活性

2.1 抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

千年健揮發(fā)油和芳樟醇對(duì)佐劑性關(guān)節(jié)炎(Adjuvant Arthritis，AA)模型大鼠的胸腺脾臟、踝關(guān)節(jié)的病理改變有緩解作用，且可調(diào)整AA大鼠血清中白細(xì)胞介素-1β(Interleukin-1β，IL-1β)、IL-2、IL-6、IL-10等細(xì)胞因子水平和調(diào)控踝關(guān)節(jié)中NF-κB /P65蛋白的表達(dá)，從而減輕AA大鼠的體重下降、足腫脹和痛閾值降低[39]；揮發(fā)油可降低AA大鼠原發(fā)性和繼發(fā)性關(guān)節(jié)腫脹度、降低血清中IL-1β和腫瘤壞死因子-α水平、升高大鼠胸腺指數(shù)，使大鼠關(guān)節(jié)周圍組織炎性細(xì)胞浸潤(rùn)減輕，形態(tài)得到改善[40]。

2.2 抗炎鎮(zhèn)痛

千年健揮發(fā)油及其水提醇沉上清部位對(duì)小鼠二甲苯耳廓腫脹和大鼠角叉萊膠足腫脹有抗炎作用，對(duì)小鼠冰醋酸扭體疼痛和大鼠角叉菜膠疼痛有鎮(zhèn)痛作用[39];水提和醇提部位對(duì)二甲苯致小鼠耳廓腫脹和冰醋酸致小鼠扭體疼痛分別有抗炎和鎮(zhèn)痛作用[41]。

千年健中分離的倍半萜化合物對(duì)脂多糖誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生NO有抑制作用，(1S,4S,5R,6R,10S)-ax-1,4,11-triol、(1S,4R,5R,6R,7R,10S)-isodauc-6,7,10-triol的IC50值分別為21.2 μmol/L和15.4 μmol/L[16]；3β,4α-二羥基-7-表-桉葉-11(13)-烯、1β,6β-二羥基-7-表-桉葉-11(13)-烯、日本刺參萜酮的IC50分別為6.51 μmol/L、3.25 μmol/L、7.78 μmol/L[17]；(1R,4S,5S,6R,7S,10R)-Isodauc-6,7,10-triol的IC50為(5.7±0.22)μmol/L[19]；倍半萜類化合物Homalomenin E 、4α,10β-二羥基香橙烷、喇叭醇對(duì)脂多糖誘導(dǎo)的小鼠巨噬細(xì)胞環(huán)氧化酶-2 mRNA和蛋白的表達(dá)、前列腺素E2的產(chǎn)生具有抑制作用，并呈劑量依賴性[18]。

2.3 抗阿爾茲海默病

阿爾茲海默病是一種進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙疾病，原因之一是患者體內(nèi)Aβ蛋白沉積，導(dǎo)致老年斑塊以及神經(jīng)纖維纏結(jié)形成，引起神經(jīng)細(xì)胞死亡而致癡[42]。研究表明β位淀粉樣前體蛋白裂解酶1(Beta-site Amyloid Precursor Protein Cleaving Enzyme-1,BACE1，BACE1)抑制劑可以降低腦內(nèi)Aβ40和Aβ42蛋白水平，改善阿爾茲海默病的發(fā)病癥狀[43]。

千年健中分離出的酚酸類化合物對(duì)β-分泌酶具有抑制作用，2-[(11′Z)-十七碳烯]-6-羥基苯甲酸、2-[(6′Z,9′Z,12′Z)-十七碳三烯]-6-羥基苯甲酸、2-[(9′Z,12′Z)-十七碳二烯]-6-羥基苯甲酸、2-羥基-6-(12-苯基十二烷)苯甲酸的IC50分別為(6.23±0.94)μmol/L,(6.28±0.63)μmol/L,(7.93±0.38)mol /L,(7.65±0.62)μmol/L[20,44]；芳香族化合物1-(3′,4′-亞甲二氧基-苯基)-10-(3″-羥苯基)-癸烷、1-(3′,4′-亞甲二氧基-苯基)-12-(3″-羥苯基)-十二烷、1-(3′,4′-亞甲二氧基-苯基)-12-(3″-羥苯基)-6Z-十二碳烯抑制BACE1的IC50為0.82～1.09 μmol/L[21]。

2.4 抗骨質(zhì)疏松

千年健中倍半萜化合物日本刺參二醇、日本刺參萜酮、千年健醇C、Bullatantriol對(duì)成骨細(xì)胞增殖、分化具有明顯的促進(jìn)作用，化合物日本刺參二醇和氯仿提取物對(duì)成骨細(xì)胞礦化有明顯活性[22]；千年健水煎劑可升高Wistar大鼠脛骨骨小梁體積百分比、成骨細(xì)胞、骨髓基質(zhì)細(xì)胞、大鼠護(hù)骨素及其mRNA的表達(dá)，降低脛骨骨小梁吸收表面百分比、脛骨骨小梁形成表面百分比、骨小梁礦化率、骨皮質(zhì)類骨質(zhì)平均寬度、細(xì)胞核因子-κB受體活化因子配基及其mRNA表達(dá)[45]。

2.5 抗病原微生物活性和殺蟲活性

千年健揮發(fā)油具有顯著抑制布氏桿菌作用[5]；并能完全抑制蒼白彎孢菌生長(zhǎng)，有效地控制黑曲霉和禾谷鐮刀菌的菌絲生長(zhǎng)，對(duì)茄鐮刀菌無(wú)效，且具有較強(qiáng)的殺蟲活性[6]；對(duì)紅色毛癬菌、須毛癬菌、黃褐色小孢子菌、石膏樣小孢子菌、白色孢子菌、白色念珠菌具有很高的抗菌活性[7]；千年健中分離的倍半萜千年健四醇、Bullatantriol、Acetylbullatantriol、千年健醇、1β,4β,7β-三羥基桉烷對(duì)結(jié)核分枝桿菌有抗菌活性[23]；日本刺參二醇、斯巴醇對(duì)幽門螺旋桿菌有抑菌活性，最低抑菌濃度均為8 μg/mL[25]。

千年健水提取物對(duì)I型單純皰疹病毒有一定的抑制作用[46]；γ-松油烯有較強(qiáng)的抗真菌活性，4-松油醇有天然防腐和殺蟲作用[9]。

2.6 抗氧化活性

千年健中的乙酸乙酯提取物有很強(qiáng)的抗氧化活性，揮發(fā)油有微弱或中等的抗氧化活性[8];千年健總黃酮(100 mg/L)的羥自由基清除率為53.9%，是同等條件下抗壞血酸的76.3%[47]。

2.7 抗腫瘤活性

千年健的倍半萜化合物日本刺參二醇和(-)1β,4β,6α-三羥基桉烷對(duì)A549細(xì)胞有中等強(qiáng)度的細(xì)胞毒性作用，IC50分別為25.5 μg/mL、15.0 μg/mL[24]；千年健提取物在體外能有效地抑制基質(zhì)金屬蛋白酶的活性，IC50為33.96 μg /mL[48]。

2.8 其他作用

千年健揮發(fā)油中的芳樟醇具有祛痰解痙作用，有益于改善高血壓患者的癥狀，檸檬烯有較強(qiáng)的溶解膽石作用[9]；倍半萜化合物4β,10β-二羥基香橙烷和Caryolane-1β,9β-diol的混合物對(duì)鼠源AML-12細(xì)胞有毒性，二氫橄欖烷對(duì)鼠源AML-12細(xì)胞有顯著的降脂活性[25]；千年健對(duì)鈣通道阻滯劑受體有較強(qiáng)的抑制活性，對(duì)血管緊張素Ⅱ受體有抑制活性[49]；其乙醇提取物具有抗組胺作用[50]；而且還具有強(qiáng)抗凝作用[51]。

3 討論

千年健為我國(guó)傳統(tǒng)中藥，也是瑤族、傣族、佤族等的習(xí)用藥材。我國(guó)千年健的植物資源豐富，藥用歷史悠久，臨床應(yīng)用廣泛。從傳統(tǒng)的用于風(fēng)寒濕痹、腰膝冷痛、拘攣麻木、筋骨瘺軟，到現(xiàn)代用于風(fēng)濕及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨折、跌打損傷、骨質(zhì)疏松等，千年健具有較大的開發(fā)、利用前景。目前研究表明，千年健的主要化學(xué)成分為揮發(fā)油和倍半萜類化合物，此外還有酚酸類、生物堿、脂肪酸等，具有抗炎鎮(zhèn)痛、抗阿爾茲海默癥、抗骨質(zhì)疏松、抗病原微生物、抗氧化、抗腫瘤等藥理活性。但千年健治療風(fēng)濕及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和其他藥理作用的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)、藥效作用機(jī)制尚不明確，還需要更多的研究揭示其治療作用的物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)理，可以借助現(xiàn)代分析手段如網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、分子生物學(xué)等進(jìn)一步分析研究。