李林珍，李 琳

(皖南醫(yī)學(xué)院附屬弋磯山醫(yī)院消化內(nèi)科，安徽 蕪湖 241000)

胃癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，早期胃癌(early gastric cancer，EGC)定義為局限于粘膜或粘膜下層的胃癌，伴或不伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[1]。EGC切除的患者預(yù)后較好，5年生存率達(dá)90%以上[2]。目前，內(nèi)鏡下粘膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection，ESD)是一種微創(chuàng)治療EGC的方法[3]，其可對(duì)胃部病變進(jìn)行整塊切除，導(dǎo)致造成較大的潰瘍。因此，研究ESD術(shù)后潰瘍的治療方法十分必要。多項(xiàng)研究表明，質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor，PPI)能夠促進(jìn)ESD術(shù)后潰瘍的愈合[4-6]。然而，有報(bào)道顯示，許多患者出現(xiàn)PPI耐藥，可能考慮與PPI通過CYP2C19代謝有關(guān)[7]。瑞巴派特是一種胃粘膜保護(hù)藥物，多項(xiàng)研究結(jié)果已證實(shí)，瑞巴派特對(duì)提高潰瘍愈合速度和質(zhì)量均有良好療效[8-9]。近年來，多項(xiàng)研究[5-6,10]表明，PPI與瑞巴派特聯(lián)合治療人工潰瘍比單獨(dú)使用PPI治療更為有效。故本研究我們進(jìn)行了薈萃分析來驗(yàn)證PPI聯(lián)合瑞巴派特可以增加ESD相關(guān)潰瘍的愈合率，以及討論治療的持續(xù)時(shí)間和選用PPI的種類和劑量。

1 資料與方法

1.1 檢索方法與策略系統(tǒng)檢索PubMed、Embase、EBSCO和Web of Science(建庫(kù)至2020年12月31日)數(shù)據(jù)庫(kù)中的相關(guān)文獻(xiàn)，由兩名研究員(李林珍，李琳)獨(dú)立完成。檢索關(guān)鍵詞為“proton pump inhibitor”或“PPI”“rebamipide”“post-endoscopic submucosal dissection ulcers”或“post-ESD ulcers”或“endoscopic submucosal dissection”或“ESD”。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)關(guān)于ESD術(shù)后潰瘍治療的研究；(2)治療方案為PPI或PPI聯(lián)合瑞巴派特；(3)研究必須記錄每組潰瘍的愈合率。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)不是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或未設(shè)對(duì)照組;(2)綜述、評(píng)論或重復(fù)的出版物;(3)PPI組和聯(lián)合治療組未提供治療時(shí)間、治療劑量等信息。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)使用Jadad量表，根據(jù)以下三個(gè)參數(shù)，即隨機(jī)化、盲法和退出及失訪，來評(píng)估隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的質(zhì)量[11]。(1)隨機(jī)化：恰當(dāng)(2分)、不清楚(1分)、不恰當(dāng)(0分)；(2)盲法：恰當(dāng)(2分)、不詳(1分)、非盲法(0分)；(3)退出及失訪：描述了退出及失訪理由(1分)，未描述退出及失訪理由(0分)?？偡?～5為良好，0～2為較差。當(dāng)2名觀察者意見存在分歧時(shí)，則由第3名觀察者(何池義)共同定奪。

1.4 數(shù)據(jù)提取由兩位觀察者(李林珍，李琳)按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立提取數(shù)據(jù)。每個(gè)研究收集以下數(shù)據(jù)：第一作者、出版時(shí)間、所在國(guó)家或地區(qū)、研究類型(隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn))、性別、治療時(shí)間、質(zhì)子泵抑制劑的種類和劑量、瑞巴派特的劑量、試驗(yàn)的終點(diǎn)、ESD相關(guān)潰瘍的位置和大小、各組的潰瘍愈合率。如遇分歧則由兩人協(xié)商或交由第三人裁定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析本研究的主要終點(diǎn)是ESD治療結(jié)束時(shí)的潰瘍愈合率。通過合并比值比(odds ratio,OR)及其相應(yīng)的95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)來評(píng)估。通過亞組分析來解釋結(jié)果的異質(zhì)性。異質(zhì)性采用基于Cochrane’Q檢驗(yàn)和I2值，當(dāng)研究間異質(zhì)性顯著時(shí)，即Q檢驗(yàn)P<0.10、I2檢驗(yàn)P>50%時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型(DerSimonian和Laird)合并ORs；反之，使用固定效應(yīng)模型(Mantel-Haenszel)[12-14]。發(fā)表偏倚通過漏斗圖[15]進(jìn)行評(píng)估，同時(shí)，應(yīng)用Begg和Mazumdar秩相關(guān)檢驗(yàn)[16]和Egger回歸不對(duì)稱檢驗(yàn)[17]評(píng)估發(fā)表偏倚。所有統(tǒng)計(jì)分析均采用RevMan 5.2和Stata 12.0。所有報(bào)道的P值均為雙側(cè)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；合并OR的顯著性由Z檢驗(yàn)確定。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果如圖1所示，共檢索到325篇文獻(xiàn)，其中313篇無關(guān)文獻(xiàn)在篩選后被排除。閱讀摘要或全文后又排除了2個(gè)Meta分析和1個(gè)病例報(bào)告。在剩下的9篇文獻(xiàn)中，又排除了2個(gè)研究，是因?qū)嶒?yàn)組在使用PPI 7 d后，單獨(dú)應(yīng)用瑞巴派特[18]，或根除幽門螺桿菌治療后7 d，才接受瑞巴派特的單藥治療[19]。最終共7項(xiàng)研究、811名受試者納入本研究，其中404名受試者接受PPI+瑞巴派特的聯(lián)合治療，407名受試者接受PPI的單藥治療[4-6,10,20-22]。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的基本信息納入的7篇文獻(xiàn)中，其中，3篇文章治療持續(xù)時(shí)間為4周，1篇治療持續(xù)時(shí)間為4～6周，其余3篇治療持續(xù)時(shí)間為8周。使用的PPI為雷貝拉唑、泮托拉唑、奧美拉唑、蘭索拉唑，具體劑量見表1、表2。3項(xiàng)研究描述了PPI單藥或PPI+瑞巴派特聯(lián)合治療直徑<40 mm或直徑≥40 mm的潰瘍療效。

表1 納入文獻(xiàn)的基本信息

2.3 PPI+瑞巴派特與PPI單藥治療對(duì)ESD術(shù)后潰瘍愈合影響的比較共7項(xiàng)研究符合納入標(biāo)準(zhǔn)，最終入選分析。這些研究之間的異質(zhì)性不顯著(I2=46%)，因此使用固定效應(yīng)模型計(jì)算合并OR值。如圖2所示，在聯(lián)合治療組的404例患者中，有189例(46.8%)潰瘍完全愈合，而在PPI單藥治療組有134例(32.9%)潰瘍完全愈合[OR=2.26，95%CI(1.61，3.18)，P<0.00001]。

圖2 PPI+瑞巴派特與PPI單藥治療對(duì)ESD術(shù)后潰瘍愈合影響的比較

2.4 亞組分析如表2所示，持續(xù)治療時(shí)間為4周時(shí)，PPI聯(lián)合瑞巴派特相比PPI單藥療法，可更有效地促進(jìn)ESD相關(guān)潰瘍的愈合[OR=2.70，95%CI(1.69，4.33)，P<0.0001]；然而，當(dāng)持續(xù)治療時(shí)間為4～6周[OR=1.28，95%CI(0.58，2.87)，P=0.54]和8周[OR=2.51，95%CI(0.79，7.99)，P=0.12]時(shí)，兩組之間的潰瘍愈合率并無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。至于潰瘍大小對(duì)療效的影響，聯(lián)合組與單獨(dú)使用PPI組的潰瘍愈合率結(jié)果相似(P>0.05)。

表2 PPI聯(lián)合瑞巴派特與PPI單藥治療ESD術(shù)后潰瘍愈合率的亞組分析

在PPI的類型和劑量方面，瑞巴派特聯(lián)合雷貝拉唑20 mg[OR=2.33，95%CI(1.68，3.27)，P<0.001]和泮托拉唑40 mg[OR=1.93，95%CI(1.04，3.60)，P=0.04]對(duì)ESD術(shù)后潰瘍的愈合效果比單獨(dú)應(yīng)用PPI治療效果更佳。然而，當(dāng)選擇雷貝拉唑10 mg[OR=1.80，95%CI(0.41，7.82)，P=0.43]、奧美拉唑20 mg或蘭索拉唑30 mg[OR=2.38，95%CI(0.65，8.63)，P=0.19]時(shí)，兩組間ESD術(shù)后潰瘍愈合率無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。

2.5 發(fā)表偏倚本研究使用Begg和Egger檢驗(yàn)評(píng)估發(fā)表偏倚。Begg和Egger檢驗(yàn)的P值分別為P=0.133和P=0.113。為了評(píng)估研究的發(fā)表偏倚，繪制了漏斗圖(圖3)，漏斗圖對(duì)稱，以上檢驗(yàn)表明，本Meta分析的結(jié)果相對(duì)穩(wěn)定，發(fā)表偏倚對(duì)結(jié)果影響不大。

圖3 評(píng)估發(fā)表偏倚的漏斗圖

3 討論

本Meta分析顯示，與PPI單藥治療相比，PPI聯(lián)合瑞巴派特治療4周對(duì)ESD術(shù)后潰瘍有促進(jìn)愈合的作用。而且當(dāng)選擇PPI聯(lián)合治療時(shí)，首選雷貝拉唑20 mg和泮托拉唑40 mg。此結(jié)果與之前發(fā)表的薈萃分析結(jié)果一致[23-24]。本研究共包含7個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究，較之前的研究增加了2篇新文獻(xiàn)，之前發(fā)表的一篇Meta分析[23]，其中一篇文章聯(lián)合組在PPI[18]治療后7天才使用瑞巴派特，本研究排除了這篇文章，因?yàn)樵诒綧eta分析中，聯(lián)合組設(shè)定在治療初就采用PPI+瑞巴派特聯(lián)合治療的方法，而單藥組在整個(gè)治療過程中只接受PPI單藥治療。

Wang[23]等人的研究結(jié)果與本文相反，即當(dāng)持續(xù)治療超過4周時(shí)，PPI聯(lián)合瑞巴派特對(duì)ESD誘導(dǎo)的潰瘍療效優(yōu)于PPI單藥治療。而我們發(fā)現(xiàn)當(dāng)治療時(shí)間為4周時(shí)，聯(lián)合治療效果優(yōu)于單藥治療；但當(dāng)治療時(shí)間為4～6周或8周時(shí)，聯(lián)合治療的優(yōu)勢(shì)并不顯著。有研究人員發(fā)現(xiàn)，對(duì)于直徑>40 mm的ESD術(shù)后潰瘍，聯(lián)合治療比單藥治療更有利[23-24]。然而，本研究未發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組與單藥治療組在直徑>40 mm的ESD術(shù)后潰瘍的愈合率方面有顯著性差異。

瑞巴派特促進(jìn)潰瘍愈合的機(jī)制現(xiàn)尚未明確。有報(bào)道稱瑞巴派特可通過增加上皮生長(zhǎng)因子及其受體的表達(dá)來刺激黏膜上皮細(xì)胞再生，促進(jìn)潰瘍愈合[25]。Tarnawski等人[26]發(fā)現(xiàn)瑞巴派特可通過激活編碼血管生成生長(zhǎng)因子和COX2的基因而加速潰瘍愈合。另一方面，PPI治療的療效還取決于個(gè)體通過CYP2C19代謝這些藥物的能力，而CYP2C19基因型被認(rèn)為是通過PPI[27]進(jìn)而影響ESD術(shù)后潰瘍的愈合。根據(jù)患者CYP2C19基因型不同，可以分為3種類型：快速代謝者(rapid Metabolizers，RM)、中間代謝者(intermediate Metabolizers，IM)和慢代謝者(poor Metabolizers，PM)。Nakamura等人[20]證實(shí)，對(duì)于分類為PM的患者，單獨(dú)使用PPI可能足以治療ESD術(shù)后潰瘍，而對(duì)于分類為RM和IM的患者，加用瑞巴派特是必要的。因此，建議今后對(duì)ESD術(shù)后潰瘍采取個(gè)體化治療。

本研究存在的局限性：(1)由于納入薈萃分析的論文僅限于在2020年12月31日之前發(fā)表的，可能會(huì)遺漏一些符合納入標(biāo)準(zhǔn)的已發(fā)表或未發(fā)表的相關(guān)研究。(2)由于無法從原始文獻(xiàn)中提取足夠的信息，本研究未對(duì)其他混雜因素進(jìn)行亞組分析，如ESD術(shù)后潰瘍的位置、組織學(xué)類型、幽門螺桿菌感染等。

綜上所述，PPI聯(lián)合瑞巴派特治療4周能促進(jìn)ESD誘導(dǎo)的人工潰瘍的愈合。選擇PPI聯(lián)合治療時(shí)，首選雷貝拉唑20 mg和泮托拉唑40 mg。由于個(gè)體通過CYP2C19代謝PPI的能力不同，今后需要更多的研究聚焦于ESD術(shù)后潰瘍愈合的個(gè)體化治療。