翟春苗,李強,王國棟,石占利

（1.杭州市中醫(yī)院,杭州 310007;2.浙江省中西醫(yī)結合醫(yī)院,杭州 310003）

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary diseases, COPD）是可以預防和治療的常見疾病,以氣道和/或肺泡異常導致的持續(xù)性呼吸道癥狀和氣流受限為特征[1]。COPD患者的氣流受限可引起全身多個器官系統(tǒng)的并發(fā)癥,具有持續(xù)高發(fā)病率和致死率的特點[2-3]。規(guī)范性管理COPD的診治,可一定程度改善患者癥狀[4-5],且病死率有所下降,但仍不能完全阻止其急性加重的發(fā)生,且COPD急性加重導致其住院率呈現(xiàn)不斷上升的趨勢。相關研究發(fā)現(xiàn),COPD患者肺功能下降及反復感染與機體免疫功能失調(diào)密切相關[6-7]。本研究采用督灸配合口服養(yǎng)肺益腎顆粒治療 COPD穩(wěn)定期患者30例,并與單純口服養(yǎng)肺益腎顆粒治療相比較,觀察其對患者呼吸功能和免疫平衡的影響。

1 臨床資料

1.1 一般資料

60例COPD穩(wěn)定期患者均為2017年12月至2019年12月杭州市中醫(yī)院門診患者,根據(jù)患者就診先后順序采用查隨機數(shù)字表法隨機分為治療組和對照組,每組 30例。兩組患者性別、年齡、病程及病情分級[5]比較,差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）,具有可比性,詳見表 1。本研究經(jīng)浙江中醫(yī)藥大學附屬廣興醫(yī)院科研倫理委員會審核,符合倫理學要求（倫理批號 2015KY017,2016KY056）。

表1 兩組一般資料比較

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準

參照全球慢性阻塞性肺病倡議（global initiative for chronic obstructive lung disease,GOLD）2017版[8]和中華醫(yī)學會慢性阻塞性肺疾病學組發(fā)布的《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）》[3]中相關標準。

1.2.2 中醫(yī)辨證標準

參照《慢性阻塞性肺疾病中醫(yī)證候診斷標準（2011版）》[9]中肺腎氣陰兩虛的辨證標準。主癥為喘息,氣短;乏力,動則加重;易感冒;腰膝酸軟;頭昏,耳鳴。次癥為干咳,少痰,或痰黏,難以咯出;自汗或盜汗;手足心熱;舌淡或紅,舌苔少薄,脈沉細或數(shù)。具備主癥中2項及次癥中2項即可診斷。

1.3 納入標準

①符合上述診斷標準;②年齡為 65～85歲,性別不限;③治療前3個月未參加其他藥物臨床研究;④自愿接受治療,并同時簽署知情同意書。

1.4 排除標準

①嚴重肝腎疾病者;②癡呆、神志不清或有其他精神疾病而無法正常進行溝通者;③呼吸衰竭需進行有創(chuàng)機械通氣者;④血流動力學不穩(wěn)定或合并嚴重心功能不全者;⑤先天或后天性免疫缺陷者;⑥已知對治療藥物過敏者。

2 治療方法

2.1 對照組

2.1.1 常規(guī)藥物治療

參照GOLD 2017版[8],病情分級為C級的患者吸入噻托溴銨粉吸入劑[思力華,Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG（德國）,批準文號H20140933]18 μg,每日 1次;病情分級為 D級的患者在 C組基礎上加吸布地奈德福莫特羅粉吸入劑[信必可都保,AstraZeneca AB（瑞典）,批準文號H20160447]4.5 μg,每日2次。共治療12周。

2.1.2 養(yǎng)肺益腎顆粒治療

養(yǎng)肺益腎顆粒由江陰中藥廠生產(chǎn),藥物組成為熟地黃9 g,生地黃12 g,黃芪15 g,太子參9 g,麥冬9 g,百合15 g,玄參9 g,桑白皮6 g,貝母6 g,瓜蔞12 g,五味子9 g,桔梗9 g,甘草6 g。每日1劑,分早晚溫開水泡服。共治療12周。

2.2 治療組

在對照組基礎上采用督灸治療。灸粉采用杭州市中醫(yī)院自主研制的經(jīng)驗方,具體組成為丁香、肉桂各6 g,威靈仙、杜仲、秦艽、補骨脂各 20 g,白芍、延胡索、細辛各10 g。將上述藥物粉碎,過100目篩,溫水拌勻,調(diào)成膏狀?；颊弑┞侗巢咳「┡P位,醫(yī)者先用紗布沿頸椎至尾椎擦拭清潔背部,將調(diào)好藥膏鋪于桑皮紙上,沿督脈之循行自頸部至尾椎均勻涂抹,使之呈下寬上窄的梯狀;再將姜泥鋪于藥膏上,并于姜泥表面鋪以條形艾絨;然后分別于上、中、下3點引燃艾絨,直至自燃熄滅;不間斷灸完3壯后將姜泥取下,并順次將藥膏去除;最后用毛巾輕擦灸處以清潔背部。每次治療30 min。每隔7 d治療1次,共治療12次。

此外,兩組治療期間均接受常規(guī)護理措施,包括①心理護理,密切關注患者情緒變化,必要時開展心理評估,針對性心理疏導,保證患者積極配合治療;②霧化吸入治療護理,協(xié)助患者選擇舒適體位,合理調(diào)節(jié)霧化氧氣流量,輔助患者排痰,利于痰液排出;③治療后護理,霧化后漱口,及時拍背叩肺,鼓勵自主排痰,根據(jù)患者營養(yǎng)狀況及時增加營養(yǎng),提高身體免疫力。同時對患者及其家屬開展COPD相關健康教育。

3 治療效果

3.1 觀察指標

3.1.1 臨床癥狀體征

兩組治療前后分別對患者臨床癥狀（咳嗽、喘息、胸悶、氣短、乏力）及體征（紫紺、肺部呼吸音、呼吸頻率）進行評分。按照各項癥狀的輕中重程度,分別計為1、2、3分。

3.1.2 改良英國醫(yī)學研究理事會呼吸困難指數(shù)（modified British Medical Research Council,mMRC）[10]

兩組治療前后分別檢測 mMRC以評價患者呼吸困難程度。

3.1.3 COPD評估測試（COPD assessment test, CAT）評分[11]

兩組治療前后分別進行CAT以評價患者生存質(zhì)量。CAT包括咳嗽、咳痰、胸悶、日常生活能力、活動能力、外出能力、精力、睡眠8個問題,評分越低表示患者生存質(zhì)量越高。

3.1.4 肺功能指標

兩組治療前后分別采用BTL-08肺功能測量儀（英國 BTL公司生產(chǎn)）檢測用力肺活量（forced vital capacity, FVC）、第 1秒用力呼吸容積（volume of forced breathing in the first second, FEVI）,并計算FEV1/FVC比值。

3.1.5 實驗室指標

兩組治療前后分別采用酶聯(lián)免疫吸附法（enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA）測定血清γ-干擾素（interferon γ, IFN-γ）和白細胞介素（interleukin, IL）-4水平。試劑盒來自美國RD公司（批號 2017072807,2017080109）,由上海吉凱基因科技有限公司按照試劑說明書檢測。

3.2 療效標準

根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[12],采用臨床癥狀評分改善率進行療效評價。臨床癥狀評分改善率＝[（治療前評分－治療后評分）/治療前評分]×100%。

顯效:臨床癥狀、體征明顯改善,臨床癥狀評分改善率≥70%。

有效:臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn),臨床癥狀評分改善率為30%～69%。

無效:臨床癥狀、體征均無明顯好轉(zhuǎn),臨床癥狀評分改善率＜30%。

加重:臨床癥狀、體征加重。

3.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS18.0軟件對相關數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料如符合正態(tài)分布,以均數(shù)±標準差表示,采用t檢驗進行比較;計數(shù)資料比較采用卡方檢驗。以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

3.4 治療結果

3.4.1 兩組治療前后臨床癥狀體征總分比較

由表2可見,兩組治療前臨床癥狀體征總分比較,差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。兩組治療后臨床癥狀體征總分均較同組治療前顯著降低,差異均具有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。治療組治療后臨床癥狀體征總分與對照組比較,差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。

表2 兩組治療前后臨床癥狀體征總分比較 （±s，分）

表2 兩組治療前后臨床癥狀體征總分比較 （±s，分）

注:與同組治療前比較 1）P＜0.01;與對照組比較 2）P＜0.01

組別 例數(shù) 治療前 治療后治療組 30 17.87±5.06images/BZ_18_1142_1012_1179_1061.png7.73±2.08對照組 30 17.53±4.95images/BZ_18_1142_1084_1160_1133.png11.20±2.55

3.4.2 兩組治療前后mMRC和CAT評分比較

由表3可見,兩組治療前mMRC和CAT評分比較,差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。兩組治療后mMRC和CAT評分均較同組治療前顯著改善,差異均具有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。治療組治療后mMRC和CAT評分與對照組比較,差異均具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表3 兩組治療前后mMRC和CAT評分比較 （±s，分）

表3 兩組治療前后mMRC和CAT評分比較 （±s，分）

注:與同組治療前比較 1）P＜0.01;與對照組比較 2）P＜0.05

組別 例數(shù) 時間images/BZ_18_739_1732_814_1781.png images/BZ_18_1054_1732_1129_1781.pngCAT治療組 30 治療前images/BZ_18_676_1804_863_1853.png 21.53±3.00治療后images/BZ_18_676_1876_901_1925.pngimages/BZ_18_1146_1876_1183_1925.png18.27±3.60對照組 30 治療前images/BZ_18_676_1948_863_1997.png 22.87±2.10治療后images/BZ_18_676_2020_882_2069.pngimages/BZ_18_1146_2020_1165_2069.png20.23±3.19

3.4.3 兩組治療前后各項肺功能指標比較

由表4可見,兩組治療前各項肺功能指標（FEV1、FEV1/FVC）比較,差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療組治療后各項肺功能指標均較同組治療前顯著升高,差異均具有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）;而對照組治療后僅FEV1/FVC有顯著改善,與同組治療前比較,差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。兩組治療后各項肺功能指標比較,差異均具有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。

表4 兩組治療前后各項肺功能指標比較 （±s）

表4 兩組治療前后各項肺功能指標比較 （±s）

注:與同組治療前比較 1）P＜0.01;與對照組比較 2）P＜0.01

組別 例數(shù) 時間 FEV1（L） FEV1/FVC（%）治療組 30 治療前 1.52±0.19 60.88±5.57治療后images/BZ_18_875_2954_913_3003.png1.84±0.12images/BZ_18_1143_2954_1180_3003.png69.03±5.96對照組 30 治療前 1.50±0.29 60.47±5.49治療后 1.55±0.19images/BZ_18_1143_3098_1161_3147.png65.70±7.06

3.4.4 兩組治療前后血清IFN-γ、IL-4水平比較

由表5可見,兩組治療前血清IFN-γ、IL-4水平比較,差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療組治療后血清IFN-γ、IL-4水平均較同組治療前顯著改善,差異均具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）;而對照組治療后僅血清IFN-γ水平有顯著改善,與同組治療前比較,差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組治療后血清IFN-γ、IL-4水平比較,差異均具有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。

表5 兩組臨床療效比較 （例）

表5 兩組治療前后血清lFN-γ、lL-4水平比較（±s，ng/mL）

表5 兩組治療前后血清lFN-γ、lL-4水平比較（±s，ng/mL）

注:與同組治療前比較 1）P＜0.05;與對照組比較 2）P＜0.05

組別 例數(shù) 時間images/BZ_18_1762_1083_1837_1132.pngγ IL-4治療組 30 治療前 96.63±12.71images/BZ_18_1976_1155_2182_1204.png治療后images/BZ_18_1907_1227_1944_1276.png66.76±10.93images/BZ_18_1976_1227_2220_1276.png對照組 30 治療前images/BZ_18_1682_1299_1907_1348.pngimages/BZ_18_1976_1299_2182_1348.png治療后images/BZ_18_1682_1371_1926_1420.pngimages/BZ_18_1976_1371_2182_1420.png

3.4.5 兩組臨床療效比較

由表 6可見,治療組和對照組總有效率分別為90.0%和 66.7%,兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。

4 討論

慢性阻塞性肺疾病的病理生理特征性改變?yōu)闅獾?、肺實質(zhì)及肺血管的慢性炎癥性病變,可持續(xù)發(fā)展[13]。本病屬中醫(yī)學“咳嗽”“喘證”“肺脹”等范疇,以咳、痰、喘、滿、悶為主要臨床表現(xiàn),病性多為虛實夾雜,以臟腑虧虛為本[14]。肺脹病位在肺,素體肺虛,或久病傷肺,或年老體衰,導致肺氣虧虛;肺虛日久,金不生水,肺腎兩虛,導致肺不主氣,腎失納氣,氣失攝納,呼吸淺短難續(xù)。肺脾腎虛損為COPD發(fā)病的內(nèi)在因素,尤以肺虛為基[15-16]。吳孝政等[17]探討COPD穩(wěn)定期GOLD 2017綜合評估與證候分布規(guī)律的關系發(fā)現(xiàn) COPD穩(wěn)定期以虛證居多,其中肺腎氣虛證和肺脾腎氣虛證最為常見。張娟等[18]在對COPD合并呼衰患者給予抗感染、機械通氣、化痰平喘基礎上進行中醫(yī)辨證治療,結果顯示中醫(yī)辨證治療可明顯縮短患者機械通氣時間及重癥監(jiān)護室住院時間,糾正其免疫失衡狀態(tài)。劉穎等[19]采用熏香煙加鼻腔滴入脂多糖建立COPD小鼠模型,觀察中藥對脾、胸腺指數(shù)及免疫失衡的影響,結果顯示COPD小鼠模型在固本止咳中藥干預后,胸腺指數(shù)和脾臟指數(shù)顯著增加,IFN-γ明顯降低,IL-4升高,從而糾正實驗小鼠免疫失衡狀態(tài),調(diào)節(jié)免疫功能。楊紅梅等[20]研究發(fā)現(xiàn),扶肺固腎飲可顯著提高 COPD肺腎兩虛夾痰瘀證患者肺功能,并改善其運動耐力。

灸法是以艾絨和藥物作為主要灸材,將其點燃并放于病變部位,利用溫熱刺激及藥物作用治療疾病的一種中醫(yī)外治手法。鋪灸是在督脈上鋪以中藥粉、再依次鋪以桑葉紙、生姜泥、艾絨,進行灸療的一種綜合作用的治療方法,由于取穴多用大椎至腰俞的督脈段,又稱督灸,源自于崇桂琴教授。其特點是施灸面廣、火氣充足、溫通力強。本研究在督脈上依次鋪以中藥粉敷于督脈后點燃,通過熱力將藥物滲透腧穴以達到治療的目的[21-22]。本研究所敷藥膏為臨床經(jīng)驗方,療效確切,方中丁香、肉桂為君藥,能溫經(jīng)通絡、補腎養(yǎng)肺;白芍、延胡索、細辛為臣藥,可養(yǎng)陰止痛;威靈仙、杜仲、秦艽、補骨脂為佐使,能祛風勝濕、舒筋通絡。諸藥合用,具有通調(diào)經(jīng)絡、溫宣肺絡、溫腎助陽的功效。

基于補肺益腎治療方法的養(yǎng)肺益腎顆粒是結合經(jīng)方和臨床實踐經(jīng)驗所擬定[23]。方中熟地甘溫,可補血益腎填精;生地甘苦微寒,能滋陰涼血,養(yǎng)心腎之陰;百合甘微苦平,能潤肺養(yǎng)陰止咳,三藥能潤肺補腎,共為君藥。黃芪味甘微溫,能補氣固表;太子參味甘微苦性平,可益氣生津潤肺;麥冬甘微苦寒,能養(yǎng)陰生津止咳,三藥合用,能益氣養(yǎng)陰、潤肺止咳,共為臣藥。貝母、五味子能清熱化痰、斂肺止咳;玄參、桑白皮可清虛熱;瓜蔞能寬胸散結、清熱滌痰,諸藥清熱化痰散結,為佐藥。桔梗苦辛性平,可宣肺利咽、祛痰散結,載藥上行;生甘草味甘性平,能補肺益氣、祛痰止咳,可調(diào)和諸藥。諸藥合用,共奏養(yǎng)肺益腎、清熱化痰、平喘止咳之功,主治肺腎氣陰兩虛所致的肺脹。本研究結果表明,治療組治療后改善臨床癥狀體征總分、mMRC、CAT評分及肺功能各項指標均明顯優(yōu)于對照組,且治療后總有效率明顯高于對照組,提示督灸配合藥物是一種治療COPD穩(wěn)定期的有效方法。

T細胞活化在炎癥細胞浸潤過程中起著關鍵作用[24]。CD4﹢輔助 T細胞（T helper, Th）l類細胞因子具有促進炎癥細胞聚集、促炎因子釋放、細胞壞死凋亡及抑制Th2型分化的作用,正向參與免疫應答。免疫學上以 IFN-γ作為 Thl的特征性細胞因子,IL-4作為Th2細胞的特征性細胞因子,分別檢測IFN-γ、IL-4可用來反映Th1、Th2功能狀態(tài)。相關研究顯示,COPD的不同時期存在不同Thl/Th2的失衡狀態(tài),穩(wěn)定期COPD的 Thl/Th2朝著 Thl方向偏移,而加重期 COPD的Thl/Th2朝著Th2方向偏移[25-26]。本研究結果提示,治療組治療后改善IFN-γ和IL-4水平均明顯優(yōu)于對照組,能維持COPD穩(wěn)定期患者Thl/Th2平衡,與上述結論相似,提示督灸配合藥物能改善COPD穩(wěn)定期患者氣道炎癥,緩解氣流受限,調(diào)節(jié)炎癥因子,改善其呼吸功能,從而有助于預防或延緩COPD的病程進展。

綜上所述,督灸配合藥物治療COPD穩(wěn)定期療效確切,能改善患者呼吸功能及免疫平衡。但本研究由于經(jīng)費和時間限制,樣本量較小,治療時間相對較短,下一步擬開展大樣本、隨機雙盲的臨床研究,同時隨訪其遠期效應,以取得更為有力的循證醫(yī)學證據(jù)。