莊鳴陽(yáng) 李全福 丁陽(yáng)陽(yáng) 陳益 蔣旭宏*

急性缺血性腦卒中（AIS）是全球第二大致死疾?。?-2］。在中國(guó)，卒中每年新發(fā)約240萬(wàn)例，且還在持續(xù)增長(zhǎng)，其中缺血性腦血管疾病占卒中的60%～80%［3］。其癥狀發(fā)作后3～4.5 h內(nèi)使用阿替普酶（r-tPA）進(jìn)行靜脈溶栓治療是目前公認(rèn)的治療AIS的有效方法［4-6］。阿加曲班（AGB）是一種選擇性直接凝血酶抑制劑［7］，可通過(guò)抑制局部缺血形成的凝血酶從而減少微血栓的形成，最終達(dá)到改善血流的目的［8］。研究報(bào)道，在溶栓基礎(chǔ)上聯(lián)合AGB治療可更有效清除AIS梗死病灶及周圍缺血半暗帶區(qū)域的微血栓，減輕腦缺血缺氧損傷程度［9］。本研究采用Meta分析方法研究AGB聯(lián)合r-tPA治療AIS的療效和安全性，為臨床用藥提供較新、更可靠的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索方法 計(jì)算機(jī)檢索英文數(shù)據(jù)庫(kù)：Pubmed、the Cochrane Library、Embase、Web of science、中文數(shù)據(jù)庫(kù)為中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、萬(wàn)方（WanfangData）、維普（VIP）。英文檢索詞使用以下Mesh和自由術(shù)語(yǔ)的組合 ：Ischemic Stroke、brain ischemic、cerebral ischemia、AIS、ACI、argatroban。中文檢索詞為腦梗塞、中風(fēng)、卒中、腦缺血、腦栓塞、腦血栓、腦栓子、阿加曲班、r-tPA。檢索時(shí)間截止至2021年4月1日。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究設(shè)計(jì)：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。（2）研究對(duì)象：急性缺血性腦卒中患者。（3）干預(yù)措施：對(duì)照組常規(guī)對(duì)癥治療（抗血小板聚集、調(diào)脂、改善循環(huán)等）基礎(chǔ)上予r-tPA治療，試驗(yàn)組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用阿加曲班治療。r-tPA常規(guī)治療劑量為0.9 mg/（kg·d）最大劑量為90 mg靜脈滴注。其中10%在最初1 min內(nèi)推注，剩余量持續(xù)靜滴。阿加曲班常規(guī)劑量60 mg/d持續(xù)靜滴2d，第3～7天，10 mg/次，靜滴3 h，2次/d。（4）結(jié)局指標(biāo)：治療后兩組總有效率、治療后美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分、改良Rankin量表（mRs）評(píng)分、Barthel指數(shù)（ADLBI）評(píng)分、血液流變學(xué)指標(biāo)（血液黏度，紅細(xì)胞聚集指標(biāo)）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、同型半胱氨酸（Hcy）水平及各種出血的不良事件。

1.3 資料提取 由2名研究人員根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)，獨(dú)立瀏覽文獻(xiàn)題目、摘要及全文，篩選文獻(xiàn)。資料提取采用統(tǒng)一的數(shù)據(jù)提取表，提取內(nèi)容包括：研究者和發(fā)表年份、隨機(jī)對(duì)照方法（隨機(jī)否、分配隱藏、盲法），年齡及性別，例數(shù)（試驗(yàn)組/對(duì)照組）、病程（h）、疾病的干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。2位研究員獨(dú)立完成并交叉核對(duì)負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集和分析。如遇分歧通過(guò)討論解決或交由其他專業(yè)人士協(xié)同判定。若數(shù)據(jù)缺失則通過(guò)與原文作者聯(lián)系獲取相關(guān)信息。

1.4 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)的方法進(jìn)行評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)指標(biāo)主要包括隨機(jī)分配方式、分配隱藏、盲法等其它偏倚來(lái)源。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用ReviewManager5.3統(tǒng)計(jì)軟件。相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）和95%Cl作為計(jì)數(shù)資料的效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，計(jì)量資料采用均數(shù)差（MD）或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）及95%Cl為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量。使用CochranQ檢驗(yàn)（P＞0.1無(wú)異質(zhì)性，P＜0.1有異質(zhì)性）和I2檢驗(yàn)（I2＜50%定義為低異質(zhì)性）評(píng)估異質(zhì)性。P＞0.1，I2＜50%時(shí)使用固定效應(yīng)模型；當(dāng)P＜0.1，I2＞50%，應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型。進(jìn)行敏感性分析，通過(guò)依次逐項(xiàng)忽略研究，評(píng)估每個(gè)研究對(duì)總體結(jié)果的影響，尋找導(dǎo)致異質(zhì)性的可能原因。通過(guò)漏斗圖分析評(píng)估發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 在數(shù)據(jù)庫(kù)中初步搜索到643個(gè)相關(guān)研究。剔除110個(gè)重復(fù)研究后，剩下533個(gè)研究。排除案例和評(píng)論及通過(guò)標(biāo)題和摘要篩選的505個(gè)研究后，得到可進(jìn)行詳細(xì)評(píng)估的文章28篇。其中，有15篇因回顧性研究，隨機(jī)開放無(wú)對(duì)照試驗(yàn)，陰性結(jié)果被進(jìn)一步排除。最終納入了13篇。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 13篇隨機(jī)對(duì)照研究［10-22］，包括1250例患者，常規(guī)治療加r-tpA聯(lián)合阿加曲班（試驗(yàn)組）638例，常規(guī)治療加r-tpA治療（對(duì)照組）612例。研究的主要偏倚存在于研究設(shè)計(jì)中隨機(jī)分配方案、是否實(shí)施了分配隱藏及盲法方面。8項(xiàng)研究［10-13，16-19］采用隨機(jī)數(shù)字表法分組，5篇文獻(xiàn)［14-15，20-22］隨機(jī)分組方法未詳細(xì)描述。1篇文獻(xiàn)［22］描述了具體的分配隱藏及盲法，其余文獻(xiàn)均未描述，未有研究報(bào)告其他風(fēng)險(xiǎn)。

2.3 治療總有效率 8 個(gè)納入研究［10，12-13，17-21］提供了治療有效率，試驗(yàn)組388例，對(duì)照組388例。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.96，I2=0%），因此使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組治療總有效率（93.5%）大于對(duì)照組治療有效率（77.6%），其合并效應(yīng)量為 RR 1.21，95%CI（1.14，1.28）（見(jiàn)圖1）。對(duì)有效率進(jìn)行漏斗圖分析，結(jié)果顯示對(duì)稱性一般，提示可能存在一定的發(fā)表偏倚以及方法學(xué)質(zhì)量低下，部分陰性結(jié)果可能未發(fā)表（見(jiàn)圖2）。

圖1 有效率森林圖

圖2 有效率發(fā)表偏倚漏斗圖

2.4 NIHSS評(píng)分 11項(xiàng)研究［10-20］報(bào)道了 NIHSS評(píng)分。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果表明納入的研究具有中高度異質(zhì)性（P=0.009，I2=59%），排除一項(xiàng)研究［10］后，研究間的顯著異質(zhì)性降低（P=0.75，I2=0%），故選擇固定效應(yīng)模型，與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組可以顯著改善急性缺血性腦卒中患者的 NIHSS 評(píng)分［（MD-1.72，95%CI（-1.92，-1.53），P＜0.001］，見(jiàn)圖3。納入各研究的散點(diǎn)基本均勻分布在倒漏斗圖里，提示其存在的發(fā)表偏倚可能性較小，見(jiàn)圖4。

圖3 NIHSS評(píng)分森林圖

圖4 NIHSS評(píng)分偏倚漏斗圖

2.5 BI指數(shù) 9項(xiàng)研究［10-18］報(bào)道了BI指數(shù)，納入的研究具有高度異質(zhì)性（P＜0.001，I2=98%），通過(guò)依次逐項(xiàng)忽略研究后，排除了3篇高度異質(zhì)性文獻(xiàn)［14，16-17］，其余研究間的異質(zhì)性顯著降低（P=0.38，I2=6%），故選擇固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示：與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組治療可以顯著改善急性缺血性腦卒中患者的生活質(zhì)量［SMD 1.32，95%CI（1.14，1.50），P＜0.001］，見(jiàn)圖5。

圖5 Barthel評(píng)分的森林圖

2.6 mRS評(píng)分 4 項(xiàng)研究［11，15-16，18］報(bào)道了mRS評(píng)分，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果表明納入的研究為輕度異質(zhì)性（P=0.15，I2=43%），在可接受范圍內(nèi)，因此采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組可以顯著改善急性缺血性腦卒中患者的mRS評(píng)分［MD-1.71，95%CI（-1.95，-1.48），P＜0.001］，見(jiàn)圖6。

圖6 mRs評(píng)分森林圖

2.7 血液流變學(xué)指標(biāo) 有 5 篇文獻(xiàn)［12-13，18-19，21］描述了全血黏度指標(biāo)，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為（P=0.54，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示：與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組可以顯著改善急性缺血性腦卒中患者的全血黏度［MD-0.48，95%CI（-0.56，-0.39），P＜0.001］，見(jiàn)圖7。共 4 項(xiàng)文獻(xiàn)［11，18-19，21］描述了紅細(xì)胞聚集指數(shù)，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為（P=0.19，I2=37%），效應(yīng)量為［MD-1.02，95%CI（-1.14，-0.89），P＜0.001］。提示與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組治療急性缺血性卒中可以顯著降低紅細(xì)胞聚集指數(shù)，見(jiàn)圖8。

圖8 紅細(xì)胞聚集指數(shù)森林圖

2.8 CRP 共 3 項(xiàng)文獻(xiàn)［10，13，16］描述了 CRP，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為（P=0.99，I2=0%），效應(yīng)量為［MD=-3.78，95%CI（-4.27，-3.30），P＜0.001］。提示與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組治療急性缺血性卒中可以顯著降低炎癥指標(biāo)CRP，見(jiàn)圖9。

圖9 CRP比較的森林圖

2.9 Hcy 共 4 項(xiàng)文獻(xiàn)［11，13，16，18］描述了 Hcy，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為（P=0.27，I2=23%），為輕度異質(zhì)性，效應(yīng)量為（MD=-4.11，95%CI［-4.84，-3.38］，P＜0.001）。差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組治療急性缺血性卒中可以降低Hcy指標(biāo)，見(jiàn)圖10。

圖10 Hcy比較的森林圖

2.10 出血的不良事件 共 4項(xiàng)文獻(xiàn)［14，17，21-22］描述了不良事件，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為輕度異質(zhì)性（P=0.18，I2=39%），效應(yīng)量為［RR=0.87，95%CI（0.52，1.46），P＞0.05］。提示試驗(yàn)組與對(duì)照組治療急性缺血性卒中的出血性不良事件情況無(wú)差異，阿加曲班與r-tPA聯(lián)用是相對(duì)安全的。見(jiàn)圖11。

圖11 不良事件森林圖

3 討論

急性缺血性腦卒中目前已成為危害我國(guó)國(guó)民健康的主要原因之一，早期可通過(guò)實(shí)現(xiàn)血管再通并恢復(fù)損傷的腦組織血流供應(yīng)，最終降低死亡率和致殘率［4］。r-tPA是第二代指南中建議使用的溶栓藥，能有效溶解梗塞血管中血栓從而達(dá)到疏通局部血管的目的［10］。張葉清等［23］研究證實(shí)超早期應(yīng)用r-tPA，治療時(shí)間窗越短，早期療效越佳。有研究報(bào)道，r-tPA溶栓治療時(shí)，僅有20%～30%的患者能實(shí)現(xiàn)梗死血管的完全再通，＜60%的患者只能實(shí)現(xiàn)部分再通［24］，且至少有15%的患者因血管再閉塞而出現(xiàn)臨床惡化［25］。樓曉倩［26］研究顯示，336例患者均在時(shí)間窗內(nèi)，溶栓率17.6%。故由于AIS患者的疾病進(jìn)展迅速且溶栓最佳時(shí)間有限，使r-tPA單獨(dú)應(yīng)用后總體療效較差［27］。阿加曲班是一種低分子精氨酸衍生物，是短半衰期的合成制劑［28］。將阿加曲班與r-tPA一起使用可能會(huì)改善微循環(huán)中的回流情況，提高再通的速度和完整性，防止再次閉塞，從而減少梗塞程度。

本資料結(jié)果表明，阿加曲班聯(lián)合r-tPA靜脈溶栓治療的有效率、NIHSS評(píng)分、BI指數(shù)及mRs評(píng)分均優(yōu)于r-tPA單獨(dú)治療，而出血不良事件的發(fā)生在兩組中差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明兩藥聯(lián)合治療相比于對(duì)照組可以顯著改善AIS患者神經(jīng)缺損癥狀和日常活動(dòng)能力，而不增加癥狀性腦出血風(fēng)險(xiǎn)，具有較高的有效性和安全性，這為溶栓后用藥盲區(qū)的溶栓患者治療提供用藥參考。本資料中，兩藥聯(lián)合治療后血液流變學(xué)、Hcy及CRP的改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組。這可能是因?yàn)榘⒓忧嗫赏ㄟ^(guò)高選擇性競(jìng)爭(zhēng)凝血酶催化結(jié)合位點(diǎn)，抑制凝血過(guò)程中蛋氨酸的代謝和Hcy與血小板黏附，聚集過(guò)程，從而有效改善患者血液流變學(xué)指標(biāo)［11］。當(dāng)患者機(jī)體因血小板聚集，血栓形成而引起的機(jī)體炎癥反應(yīng)時(shí)，阿加曲班可以降低CRP，減少腦血管炎癥損害并使其更快地從多通道恢復(fù)，從而提高患者的治療效果。